课件三下外科移植大课

移植中国医科大学第四临床学院肝胆胰外科孙文郁历经半个世纪达到临床应用阶段病人重获新生20世纪医学奇迹植器官移概念移植

Transplantation

将一个个体的细胞、组织或器官用手术或介入等方法，植入到自体或另一个体的同一或其他部位，以替代或增强原有细胞、组织或器官功能的一门医学技术。供者（供体）

donor

提供移植物的个体受者（受体）

recipient

接受移植物的个体临床移植简史1900

输血技术1905

角膜移植1905

法国尝试临床肾移植第二次世界大战异体皮肤移植失败

Medawar小鼠同种异体皮肤移植移植免疫耐受理论1954Murray同卵孪生肾移植—临床应用60年代第一代免疫抑制药物（硫唑嘌呤、泼尼松、抗淋巴细胞血清）

器官保存技术血管吻合技术1963Starzl肝移植1963Hardy肺移植1966Kelly胰腺移植1967Banrd心移植1968Cooley心肺联合移植1968Detterling小肠移植70年代末-80年代初新型免疫抑制药物（环孢素A）器官保存技术血管吻合技术21世纪许多细胞及器官移植走向成熟

再生医学（鼻子、耳朵、气管）临床移植简史移植分类按供受体是否是同一个体自体移植异体移植按置入部位原位移植异位移植异种移植xenograft供体受体按种系及基因（异体移植）同种异体移植allograft同系(基因)移植Isograft按供体是否存活尸体供体移植活体供体移植亲属活体供体移植非亲属活体供体移植活体移植按活力划分结构移植组织

器官细胞按移植物划分移植的类型

自体移植自身的一部位到另一部位同种同基因移植两个同源个体间同种异基因移植

同一物种内遗传结构不同的两个个体异种移植两个物种间移植免疫移植抗原主要组织相容性复合物(Majorpatibilitycomplex，MHC抗原)次要组织相容性复合物(Minorpatibilityantigen，mH抗原)内皮糖蛋白(Endothelialglycoproteins，如ABO血型抗原)移植抗原的识别与免疫应答MHCTCRB7CD40CD28CD40L受体T细胞供体细胞直接识别急性排斥反应MHCTCRB7CD40CD28CD40L受体T细胞供体细胞受体树突状细胞间接识别慢性排斥反应临床排斥反应的机制和分类排斥反应

Rejection

受体与移植物之间互相攻击的现象

受体抗移植物

Hostversusgraft(HVG)

移植物抗受体Graftversushost(GVH)临床排斥反应综合征超急排斥移植后数分钟-24小时

无法治疗/可预防加速血管排斥术后1周内可治疗/疗效差急性排斥术后1月内可治疗（4日-2周，1年内反复）慢性排斥数月-数年

无法治疗类型时间可否治疗超急性排斥反应Hyperacuterejection机理受体血液中预先存在抗供者组织抗体供体内皮抗原内皮激活细胞分离（出血和体液外渗）释放促凝血因子（血管内凝血）超急排斥反应病因受供体血型不合再次移植反复输血多次妊娠长期血液透析易患器官肾心肺胰腺特惠器官肝脏预防供受体血型相同抗淋巴细胞抗体强阳性、交叉配型阳性——禁忌移植治疗免疫抑制药物效果不佳再移植——唯一措施加速血管排斥反应

Accekeratedvascularrejection

血管排斥反应Vascularrejection

体液排斥反应Humoralrejeciton机理：罕见，体液介导，依赖于新的发展迅速的抗供体抗体血管内皮遭到突然袭击Ⅱ型内皮激活炎性细胞因粘附分子数日后非特异性炎性细胞细胞表面分子表达变化调节凝固级联血管内皮损伤血管内凝固加速血管排斥反应特点小动脉纤维蛋白样坏死，伴明显的血管内血栓形成细胞浸润相对较少由新一代抗供体抗体引起的交叉配型阳性急性排斥反应Acuterejection机理主要症状寒战高热移植物肿大，局部胀痛一般情况差移植器官功能减退T细胞介导的免疫应答激活的巨噬细胞激活的NK细胞组织学表现弥漫性间质水肿细胞浸润

（小淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞）移植物梗死

（小动脉和毛细血管纤维蛋白和血小板沉积）诊断加强监测移植物功能减退→活检慢性排斥反应Chronicrejection病因：争论临床表现移植器官功能缓慢减退

增加免疫抑制药物难奏效急性排斥反应反复发作药物毒性反复感染慢性梗阻供体器官严重缺血损伤供体器官不理想病人不适应免疫抑制药物组织学表现：血管慢性排斥血管内皮损伤非免疫损伤机制所致的组织器官退行性变病理特征移植肾：进行性间质纤维化、肾小球病变和少量细胞浸润移植心：迅速进展的动脉粥样硬化移植肺：细支气管炎性闭塞移植肝：小胆管消失治疗再移植移植物抗宿主反应Graftversushostreaction机理：临床表现

导致移植失败引发多器官功能衰竭和受体死亡

移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主排斥反应的防治

组织配型ABO血型：血型应相同或相容人类白细胞抗原(HLA)：尽量选择HLA相配的供体群体反应性抗体(PRA)：

检测受体体内预存的HLA抗体，超过10%即为致敏补体依赖性淋巴细胞毒交叉配合试验：

交叉配型试验阳性（大于10%）是器官移植的禁忌症AntigenPresentation,RecognitionandActivationofTcellsT-CellActivationT-CellProliferationSignal2:CostimulationSignal3:IL-2RIL-15RestingDCDCMaturationSignal1:MHC/peptides

RecognitionbyTCRMHCTCRT-Cell

Growth

FactorsB7CD40CD28CD40LMHC抗原—HLA抗原人类淋巴细胞抗原

(HLA)HLAI(HLA--A、B、C)所有有核细胞表面均表达与外来蛋白质抗原相结合被CD8+T细胞识别

HLAII(HLA--DR、DP、DQ)只在抗原递呈细胞表达(巨噬细胞/树突细胞/B淋巴细胞)激活CD4+T细胞淋巴细胞毒交叉配合实验受体血清+供体淋巴细胞临床上必须肾移植：阴性或<10%输血、妊娠、肾移植史→受体血清淋巴细胞毒抗体（+）→对人体白细胞抗原（HLA）敏感→淋巴细胞交叉配合实验（+）→超急性排斥反应

排斥反应的治疗急性排斥反应的治疗:免疫抑制剂有效原则：①迅速正确诊断②彻底治疗方法：轻度大剂量甲基泼尼松龙（肝脏：FK506）中度/重度ATGorOKT3

加用抗巨细胞病毒药物抗慢性排斥反应:效果不佳/后期移植物失活主要原因

FK506/环孢素A/MMF/硫唑嘌呤

临床常用的免疫抑制剂硫唑嘌呤azathioprine抑制嘌呤、DNA和RNA合成环磷酰胺cyclophosphamide皮质激素类corticosteroids霉酚酸酯mycophenolatemofetil,MMF对T细胞和巨噬细胞起作用；类固醇受体复合物结合DNA，改变细胞因子合成相关基因的转录和翻译，阻止混合淋巴细胞反应和细胞毒性T细胞的生长，抑制IL-1和IL-6合成烷化剂，对B及T细胞均有抑制作用抑制T细胞和B细胞增殖及抗体形成制止细胞毒性T细胞繁殖环孢素cyclosporine阻止数种早期T细胞激活基因(IL-2,3,4和IFN-g)的转录，抑制巨噬细胞产生IL-1他克莫司tacrolimus,FK506类似环孢素（强10-100倍），阻止受异常刺激的T细胞IL-2受体表达名称作用机制抗淋巴细胞球蛋白

antilymphecyteglobulin,ALG抗胸腺细胞球蛋白

antithymocyteglobulin,ATG多克隆血清清除T、B细胞

临床常用的免疫抑制剂莫罗莫那-CD3OKT3鼠IgG2的免疫球蛋白抑制T细胞活性和多种细胞因子的产生与表达leflunomide(arava)嘧啶拮抗剂对预防和逆转慢性排斥反应可能有帮助具有抗巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）活性雷帕霉素rapamycin

可推迟首次急性排斥反应时间减少中度到重度排斥反应发作的次数与环孢素有协同作用可能具有抗慢性排斥反应作用名称作用机制移植耐受Transplantationtolerance传统免疫抑制剂的缺点：

非特异性→并发症↑死亡率↑移植耐受：受体与移植物之间互相容忍的现象

供体特异性免疫抑制同时完整保留受体免疫系统的全部功能。特点：对一些特定的抗原长期不发生免疫反应对其它抗原可发生正常的免疫反应无需采用现行的免疫抑制剂来源：尸体、脑死亡、亲属年龄

肺胰腺心脏肾肝

≤55≤55≤60≤65≤70

配型符合供体器官与受者器官体积相似或略小

移植器官的获得禁忌

恶性肿瘤（原发性脑恶性肿瘤除外）全身性感染

AIDS病慎重

乙、丙型肝炎吸毒糖尿病胰腺炎病史供体的选择

2015年1月1号，中国大陆取消死刑犯器官利用。中国人体器官分配与共享计算机系统设计

2015年2月24日，浙江省首例跨国人体器官捐献在杭州完成，一位法国留学生在杭州旅游时发生意外，法国小伙子的父母和哥哥决定，将小奥的器官捐献给中国那些遭受病痛折磨的人。小奥捐赠的肝脏、肺叶等器官，已经拯救了国内四位病人的生命，

器官的捐献选用那种供体可能最好?A脑死亡尸体B父母C同胞兄弟姐妹D夫妻E没有区别猜猜看父母与子女肯定有50%基因型一致,但不可能完全一致。同胞兄弟中有25%的机会基因型完全不一致,但还有25%的机会完全一致.而同卵双生为最典型.

正确答案:同胞兄弟姐妹父母子女器官的切取与保存低温预防细胞肿胀防止生化损伤

保存原则

缺血分类热缺血冷缺血

灌注灌注压力：60-100cmH2O灌注量肝脏：2-3L肾脏、胰腺：200-500ml保存液Euro-Collins液：细胞内液型Hartmann液：细胞外液型，切取冷灌注HTK液（histidinetryptophan-ketoglutarate）：非细胞内外液型，保存UW液（theuniversityWisconsinsolution）：仿细胞内液型，保存

提供高能磷酸盐前体，氢离子缓冲能力，以及抗氧化力。

理论时间实际时间肝脏20-24h6-12h肾脏72h40-50h胰腺72h10-20h心脏5h

肾脏移植尸体一年人

/肾存活率

94.4/88.9%活体一年人/肾存活率98.5/95.2%首例Voronoy

1936

最长存活

39年总数

75万目前年例数3万人一年存活率95%肾脏一年存活率90%尸体肾移植

人/肾

1年存活率人1年存活率98%肾1年存活率95%活体肾移植人/肾1年存活率肾移植适应证

慢性肾小球肾炎慢性肾盂肾炎(返流性肾病)

遗传性疾病(多囊肾、遗传性肾炎）糖尿病性肾小球硬化代谢性肾病（痛风性肾病）先天性畸形急性不可逆性肾功衰竭肾脏移植禁忌证全身散在性恶性肿瘤顽固性心衰慢性呼吸衰竭进行性肝脏疾患严重血管病变全身严重感染，活动性结核病灶凝血机制紊乱精神病肾移植手术时机

透析3个月左右后最佳病情相对稳定降低免疫水平充分心理准备视具体情况可提前或延迟再次移植者原则上间隔6个月以上影响肾移植预后的因素移植中心经验供者年龄PRAHLA错配受者年龄受者种族移植肾肾单位数量输血引产脏器保存质量原发疾病透析肾脏移植能正常工作生活病人自我感觉良好与清除能力低于肾脏病人生活质量低下长期费用高于移植病人肝脏移植首例Starzl

1963累计超过118000例最长存活者为

37年美国

3000例/年欧盟国家

1600例/年全世界

5000例/年肝移植五年存活率70-90%国外现状-UNOS2003

酒精性肝病药物性肝病慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎

自身免疫性肝病隐源性慢性肝病肝细胞性慢性肝病肝移植适应证肝移植适应证

原发性继发性胆汁性肝硬化

药物性原发性硬化性胆管炎胆道狭窄胆汁淤积性慢性肝病}小肝癌急性肝功能衰竭背驮式肝移植（Piggy-backLiverTransplantation）保留受体下腔静脉全部及肝静脉共干，与供肝的下腔静脉吻合在无肝期不需阻断受体下腔静脉不用体外静脉转流适用良性终末期肝病减体积式肝移植（Reduced-sizeLiverTransplantation）根据Couinand肝段分法供、受体的体重比选择部分肝脏做肝移植左外叶移植供:受体体重比为10:1左半肝移植供:受体体重比为3:1活体供肝肝移植LivingRelatedLiverTransplantation国际1990澳大利亚首例报道国内1997四军大首例报道辅助肝移植ALTAuxillaryLiverTransplantation

适应证暴发性肝功能衰竭终末期肝病先天性酶缺乏门脉高压症国外1964年

Absolon首例国内1995年南京医科大学术式原位/异位全部/部分持续性低氧

PaO2<50mmHg肝胆道外的全身性感染肝胆道外的恶性肿瘤脑、心、肾等重要生命器官功能衰竭者肝移植的绝对禁忌证肝移植的绝对禁忌证严重的酒精中毒者未戒酒者严重精神呆滞，不可控制的心理变态HBsAg、HBeAg均阳性的肝硬化病人对肝移植无充分理解者(小儿除外)HIV阳性者终末期肝病的手术时机不能正常工作或参加家务劳动经常因肝功不良的并发症需要住院治疗出现脑性痴呆，婴幼儿生长发育停止者诊断生存率(%)1yr4yr7yr原发性硬化性胆管炎918478原发性胆汁性肝硬化898479自身免疫性肝炎868178慢性丙型病毒性肝炎867567酒精性肝病857663原发性肝硬化847667慢性乙型病毒性肝炎837163恶性肿瘤724334成人肝移植后生存率胰腺移植是否合并肾移植及肾移植时间同期胰肾联合移植（SPK）肾移植后胰腺移植（PAK）单纯胰腺移植（PTA）移植物大小节段性胰腺移植全胰腺移植供胰来源尸体胰腺移植活体胰腺移植分类适应症Ⅰ型糖尿病：即将或已经发生并发症

→单纯胰腺移植/胰肾联合移植Ⅱ型糖尿病：部分病人最终发展为终末期肾功能衰竭

→胰肾联合移植全胰切除术后：慢性胰腺炎/重度胰腺外伤/胰腺肿瘤