病毒性肝病的炎症再认识与保肝药物的合理应用

病毒性肝病的炎症再认识与保肝药物的合理应用第一页，共三十四页，2022年，8月28日主要内容病毒性肝病的炎症再认识保肝药物的合理应用甘草酸制剂的合理应用123第二页，共三十四页，2022年，8月28日全球约20亿人患CHB，中国占1/4全球约有20亿人曾感染乙型肝炎病毒(

HBV)，约3.5亿人为慢性HBV感染我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[1]CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem,Mortality[2]慢性乙型肝炎指南2010版第三页，共三十四页，2022年，8月28日肝癌在癌症死亡人数占死因第二1981-2011年30年间，统计香港地区成人癌症死亡原因前十位第四页，共三十四页，2022年，8月28日我国是肝炎大国，病毒性肝炎死亡率占首位据我国卫生部发布传染病报告发病死亡率显示：其中约120万人为病毒性肝炎，占全国首位中国疾病预防控制中心第五页，共三十四页，2022年，8月28日HBV肝脏炎症进展导致肝硬化肝癌[1]AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(s1):s3-25[2]王宝恩肝纤维化研究的几点意见第十六次全国中西医结合肝病学术会议20078.17HBV5年发生率12-25%5年发生率6-15%肝衰竭5年发生率20-30%肝硬化正常肝脏肝纤维化肝癌第六页，共三十四页，2022年，8月28日炎症小体活化：是肝脏炎症发生的共同通路SzaboG,etal.JHepatol.2012Sep;57(3)642-54.肝脏炎症发生机制病毒APAP/毒素/药物酒精缺血/再灌注热损伤饱和游离脂肪酸酰胺脂肪组织肝脏肝细胞DAMPS肝细胞损伤的肝细胞肠道LPS微生物产物LPS微生物产物枯否细胞肝星状细胞肝窦内皮细胞7第七页，共三十四页，2022年，8月28日肝脏炎症存在的检查方法ALT、AST、TBil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP肝组织活检评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面生化学肝脏组织学肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动Chenongjy,etal.LiverInt.2011;31(9):1352-1358.PT及PTA、肝炎病毒学指标、肿瘤标志物、影像学等都是判定肝脏炎症是否存在的检测方法。可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估Fibroscan第八页，共三十四页，2022年，8月28日ALT水平与肝硬化、肝癌发生率密切相关台湾REVEAL-HBV试验显示：

随着年龄的增长，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高Chien-JenC,andHwai-IY.J.GastroenterologyandHepatology.2011;26:628–638血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及肝病的疾病进展N＝2780第九页，共三十四页，2022年，8月28日抗炎保肝治疗在病毒性肝病治疗中不容忽视单纯抗病毒治疗，部分患者肝脏炎症控制不理想某些肝病患者不能进行抗病毒治疗，需要进行对症治疗病毒性肝病治疗中，抗病毒治疗无法解决所有问题，抗炎保肝治疗不容忽视长期联用或单用抗炎保肝治疗可影响远期终点事件发生率第十页，共三十四页，2022年，8月28日HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想AASLDCHBguideline2007:507-539.60-7010-2060-79ALT复常率(%)普通干扰素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韦10mg/d,48周，恩替卡韦0.5mg/d,48周，替诺夫韦600mg/d,52周，聚乙二醇干扰素180mcg/w,48周，聚乙二醇干扰素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周普通干扰素拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦替诺夫韦聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+拉米夫定对照组NA第十一页，共三十四页，2022年，8月28日HBeAg阳性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想AASLDCHBguideline2007:507-539.普通干扰素拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦替诺夫韦聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+拉米夫定ALT复常率(%)41-757-24普通干扰素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韦10mg/d,48周，恩替卡韦0.5mg/d,48周，替诺夫韦600mg/d,52周，聚乙二醇干扰素180mcg/w,48周，聚乙二醇干扰素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治疗应答肝脏炎症持续存在，并不因抗病毒治疗而消失第十二页，共三十四页，2022年，8月28日无法进行抗病毒治疗的慢性肝炎患者[1]王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.[2]闵晓春陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义[J].中国处方药,2009,(1):82-83.第十三页，共三十四页，2022年，8月28日JournalofViralHepatitis,2012,19,537–546抗病毒无效CHC患者长期抗炎保肝治疗效果理想患者资料：374例（5X:3X:对照组=122:124:128)；基因I型：73.1%基线ALT:76.8±49.0IU/L炎症评分:7.6±2.5纤维化评分:3.1±1.8ALT波动情况第十四页，共三十四页，2022年，8月28日日本，1249例IFN治疗HCV病例回顾性分析筛选：ALT>2ULN患者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC13.3%26.0%P=0.021021.5%35.5%KIkeda,etal.DigestDisSci,2006,51(3):603-609.结论：SNMC能够降低肝癌发生率（危险系数=0.49，95％，P=0.014)甘草酸制剂联合抗病毒药物降低肝癌发生率HepatocellularCarcinogenesisrate第十五页，共三十四页，2022年，8月28日单用抗炎保肝药物长期治疗CHB肝硬化发生率低长期随访的临床结果显示：252例CHB患者发展为肝硬化者29例(11.5%)1995年-1998年期间252例首次接受抗炎治疗并长期维持治疗的慢性乙型肝炎住院患者回顾性队列研究，其中HBeAg阳性患者146例，HBeAg阴性患者106例。ALT升高时给予静脉输注复方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普罗宁(0.3g/d)治疗，肝功能将至1.5ULN或政策后，改口服复方甘草酸苷(150mg/d)和/水飞蓟素(210mg/d)治疗，维持肝功能正常1-3个月停药，再次出现ALT升高时，继续上述方案，观察随访内容童光东,等.中华肝脏病杂志.2011;19(9):701-703.肝硬化累积发生率(%)观察时间(年)肝硬化发生率(%)第十六页，共三十四页，2022年，8月28日小结中国是病毒性肝炎大国，发病率高、死亡率高。肝脏炎症是疾病进展的主要病理学基础，贯穿疾病进展的各个阶段病毒性肝病治疗中，抗病毒治疗无法解决所有问题，抗炎保肝治疗不容忽视第十七页，共三十四页，2022年，8月28日主要内容病毒性肝病的炎症再认识保肝药物的合理应用甘草酸制剂的合理应用123第十八页，共三十四页，2022年，8月28日《指南》对抗炎保肝的推荐意见2010中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》第十九页，共三十四页，2022年，8月28日《共识》对抗炎保肝的推荐意见中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.第二十页，共三十四页，2022年，8月28日《共识》对抗炎保肝的推荐意见中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.用药疗程第二十一页，共三十四页，2022年，8月28日《共识》对抗炎保肝的推荐意见中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.第二十二页，共三十四页，2022年，8月28日抗炎保肝药物介绍中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.第二十三页，共三十四页，2022年，8月28日各类保肝药物作用靶点其他损伤物质，如ROSPLC：磷脂酶CDAG：二酰基甘油PKC：蛋白激酶CMAPK：丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2脂质神经酰胺甘草酸制剂磷脂酰胆碱抗氧化剂[1]DavidH.etal.TOXICOLOGICALSCIENCES.2010;115(2):307–321[2]李敏,等.中国药理学通报.2004;20(4):361-365[3]XinshengGu.etal.ExpertRevMolMed.2013;14:e4.第二十四页，共三十四页，2022年，8月28日甘草酸作为多个《指南》明确推荐的保肝药物《肝脏炎症及其防治专家共识》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》2012《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病诊疗指南》2010第二十五页，共三十四页，2022年，8月28日主要内容病毒性肝病的炎症再认识保肝药物的合理应用甘草酸制剂的合理应用123第二十六页，共三十四页，2022年，8月28日甘草酸发展历程复方甘草酸苷最新一代口服第二十七页，共三十四页，2022年，8月28日最新一代口服甘草酸制剂：天晴甘平强效抗炎&修复肝细胞膜双重获益第二十八页，共三十四页，2022年，8月28日[1]茹仁萍,吴锡铭.１８α甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较浙江医学20018(23)466[2]刘方,等.药物磷脂复合物研究进展国外医药-合成药、生化药、制剂分册19965（17）300天晴甘平由甘草酸+磷脂组成，双重获益第二十九页，共三十四页，2022年，8月28日天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制剂[1]张秋峰,陈晓辉,毕开顺,等.甘草酸差向异构体在大鼠体内的药动学研究[J].中南药学,2010,8(5):350-353.[3]茹仁萍,吴锡铭.18-α甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较[J].浙江医学,2001,23(8):466-468.μg·h/ml天晴甘平生物利用度为甘草酸二铵的4.87倍α-甘草酸比β-甘草酸的生物利用度高注：灌胃给予甘草酸差向异构体后的大鼠体内平均血药浓度-时间第三十页，共三十四页，2022年，8月28日天晴甘平长期治疗持续降低病毒性肝炎ALT2005-2006年在全国71家医院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限倍患者，给予甘草酸二铵肠溶胶囊(甘平)150mg，每日3次口服，观察治疗前、治疗1个月、2个月、3个月和停药后2周患者的症状、及常规生化指标张琼华,等.中华传染病杂志.2007;25(3):175-176.U/L第三十一页，共三十四页，2022年，8月28日μmol/L天晴甘平对2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影响与治疗前比较：**P<0.01甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例[J].