2021年子宫颈癌相关临床科研的规范化问题

随着经济社会的不断进步和迅速发展，大数据、人工智能、云计算应运而生，新技术、新方法、新药物不断涌现，日益革新。在诸多疾病研究领域，人类取得了可与过去数百年来相媲美的成果。尽人皆知，医学科学认知是无限的，如何将信息裂变时代基础医学研究所得的硕果拓展应用到维护人类健康和防治疾病的临床领域，规范开展符合我国国情的临床研究，把握时代新潮流，开拓研究新领域，寻求临床最佳治疗途径和方法，进而不断提高医疗技术和医疗质量，是当今国内医务工作者面临的现实而又紧迫的问题。1

妇科学成就巡礼—关于宫颈的诊治在全球范围内，约的子宫颈癌死亡发生在不发达国家或发展中国家子宫颈癌发病相关的主要危险因素是高危型人乳头瘤病毒）感染，占发病率的90%以上其他公的危险因素还包括吸烟、免疫系统受损和不洁性行为等。早期子宫颈癌由于缺乏典型症状，做到早期诊断通常较困难，有鉴于此，大量的临床试验证实，通过子宫颈脱落细胞学和（或）HPV筛，能够做到早诊早治。循证医学证据进一步明确，早期子宫颈癌患者的标准治疗是根治性子宫切除术和淋巴结切除术和（或）放疗加或不加化疗。手术途径可选择开腹手术或腹腔镜手术。局部晚期子宫颈癌患者的标准治疗包括外照射放疗、化疗或近距离放疗。近距离放疗是子宫颈癌根治性放疗的关键，当被外照射

替代时，效果明显较差。适龄女性接种疫苗是预防HPV感染的最有效方法，可预防高达90%的子宫颈癌。持续定期HPV检测和提倡安全性行为也是预防子宫颈癌的重要措施。早期和晚期子宫颈癌患者3年局部控制率为87%和38%多不发达国家子颈癌的3～5年生率不高于由此可见子宫颈癌的防治依然任重而道远。2

临床科研—引领医学发展的力源泉医学科学的探索轨迹并非一帆风顺，医学的认知是一个不断实践、不断完善、不断进步的过程，呈波浪式前进、螺旋式上升。医学科学研究解决医学科学问题，探究人类生命运行本质及其疾病的发生、发、诊断、防治等不同阶段客观规律的最基本单元。藉此达到增进人类健康、延长寿命和提高劳动能力为最终目的。根据研究对象的不同，可将医学科学研究分为基础医学科学研究（基础科研）和临床医学科学研究（临床科研）。基础科研主要以细胞、动物为基础，探究其生理机制、结构特点、病理生理发生、发展机制等，从而解析生命机体功能，加深对疾病的认知。临床科研则以患者或健康人为研究对象，结合临床需求，探讨各类疾病的病因、诊断、治疗、预防存在的问题，从而提高诊断水平、治疗效果和改进疾病的预防措施，旨在达到准确诊断、精准治疗、高效预防之目的。由于临床科研事关全人类的健康事业，所有涉及人的医学研究均需通过伦理委员会审查批准后方可正式开展研究。研是一项评估有关微创手术（腹腔镜或机器人根治性子宫切除术）与开腹手术治疗早期子宫颈癌孰优孰劣的国际性、

前瞻性、多中心、随机对照临床试验研究。该研究纳入了全球33家医疗机构631例子宫颈癌患者（微创组319例，腹组312例）并于2018年《新英格兰医学杂志正式发布研究结果。研究示对于早期子宫颈癌患者，接受微创手术相比于开腹手术的患者病死率、复发率均较高，而无瘤生存率和总体生存率均较低。LACC试验的意外结果，改写了包括NCCN等多个国际指南，同时包括安德森癌症中心在内的国内外医疗机构均已停止或减少对早期子宫颈癌患者提供微创手术。）是一项Ⅱ期临床研究（）主要评价PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗pembrolizumab单疗法在初治或经治的晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性，研究共纳入了11个癌肿患者，其中包括了部分子宫颈癌患者。结果首次在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告，研究数据分析结果确认了帕博利珠单抗单药治疗阳性达的晚期子宫颈癌患者的效。共有98例经治晚期子宫颈癌患者接受200mg帕博利珠单抗治疗，为期2年。15例PD-L1表达性患者均无效果，而阳性患者中12.2%患者疗效达到完全缓解（3例或部分缓解（9例）基于该研究结果，帕博利珠单抗得以推荐用于化疗中或化疗后疾病进展、PD-L1阳性的复发或转移性子宫颈癌的二线治疗。3

临床研究的分类和研究方法

临床研究可分为理想世界研究、真实世界研究（RWS和二次研究。理想世界研究是传统形式临床研究分类的主要部分，根据是否存有人为干预措施，又分为观察性研究和实验性研究两大类，观察性研究又分为描述性研究和分析性研究。RWS是相对于理想世界研究而言，可以把传统的随机对照试验以外的干预性与观察性研究均理解为真实世界研究。二次研究属于非原创性研究，包括各类文献综述、系统评价/Meta分析、专家共识、指南等。关于RWS，大家知道，真实世界数据RWD）是产真实世界证据（RWE）的基础，高质量RWD是产生RWE的前提条件。RWD来源于日常所收集的种与患者健康状况和（或）诊疗及保健有关的数据。并非所有的RWD经析后都能成为，只有满足适用性的RWD才有可能产生。国RWD的来源按功能类型主要可分为10类，与临床关系最为密切的包括医院随访部门收集的患者随访数据，以及存储于处方流转平台或医药电商平台的患者院外数据。是指对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析得到获益-险的临床证据（RWE）的研究过程。RWS从床问题的确定、现有数据情况的评估切入。研究思路及流程如图1。

评价RWE依从两个主要原则：RWE是否可以支持需要回答的临床问题；已有的RWD是否可以通科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的。近年来，大型的真实世界数据库越来越受到重视，并逐渐用于支持市场准入和政策决定。然而又存有用力过猛之嫌，RWD普存在数据的记录、采集、储等流程缺乏严格的质量控制，数据不完整，数据标准和数据模型不统一等问题，对RWD的有效使用形了巨大障碍。有鉴于此，2020年8月日，家药监局药品审评中心（CDE）发布关于公开征求《用于产生真实世

界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》意见的通知。国家在关键时刻推出该指南，旨在厘清真实世界证据的相关定义，指导真实世界数据收集以及适用性评估，明确真实世界证据的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，为合理利用真实世界证据支持决策提供参考意见，避免和防止由此产生的假大空现象和问题。描述性研究不设对照组，研究形式主要包括个案报道、病例分析和单纯描述性横断面研究（现况调查）。该类研究仅描述一个事件或一个现状，不能作为病因分析的直接证据，目的是提出病因假设，为进一步临床深入研究提供宝贵线索，医学史上许多疾病的研究成果都起源于病例报告。病例分析是指10例上临床病例报告，因病例数相对于病例报告较多，可供分析疾病的临床特点及有无统计学意义等项目，为此结论亦较局限，加之缺乏对照组，只能代表所报道的病例，难以作出进一步的病因推论。描述性横断面研究是在某一特定时间点，对某一特定范围内的人群特征或某种疾病患病率或某些因素与疾病的关系进行描述，适用于多发病、慢性病、地方病的定量研究。分析性研究设有对照组，研究形式主要包括病例对照研究和队列研究，也有一些横断面研究隶属于这一范畴。病例对照研究又称回顾性研究，是将确诊为某疾病的患者和对照进行分组，回顾性探索导致疾病发生可能的危险因素，此法适用于少见疾病致病因素的研究，是一种回顾性调查研究。应注意的是采用本方法所获得的结论，仅能说明暴露因素可增加或降低发生某种疾病的危险性，尚不能直接证明其病因关系。队列研究是将某一特定人群按照是否暴露于某可疑致病因素或暴露程度分为

不同的亚组，追踪观察各组发生的结局，比较各组之间疾病发生率的差异，从而判定致病因素，这是严格意义上的是从因到果的研究方法。包括前瞻性队列和回顾性队列研究。队列研究以前瞻性居多，不难与病例对照区分，主要区别是选择暴露因素在先（队列研究），还是先知道结局（病例对照）。原始研究的另一大类是实验性研究，又称为干预性研究，是实验者通过人为设定某些干预因素，观察这些干预因素的改变所导致的结果，因而实验性研究是前瞻性研究。实验性研究包括随机对照试验（）、非随机同期对照试验和序贯试验等。实验性研究的核心元素包括三大要素：对象、干预、结局；五大原则：对照、重复、随机，均衡、盲法。是将研究对象随机分配到实验组和对照组，只对实验组施加干预处理，从而观察两组的差异。用于临床科研的实验性研究，称为临床试验。随机对照临床试验是临床研究中的金标准，非随机对照研究的分组夹杂了人为因素，因而相对于来说，存在选择偏倚，结果的客观性下降。序贯实验是在课题设计时不要预先规定样本含量，在每试验一个或一对后即对受试者进行分析，该研究的优点是可避免盲目追求大样本或由于样本过小而得不到应有的结论。本方法主要适用于临床单指标的试验研究，常用于新药和老药、新药与安慰剂的配对比较研究。4

规范化临床科研—在曲折中前行通过改革开放几十年的时间我国跨越了西方世界长达数百年的医学积累和沉淀，并在临床科研领域取得了有目共睹的成绩。由于我国的临

床科研规范化进程起步较晚，整体研究水平与发达国家之间仍存在较大差距，我们不得不承认中国的临床研究结果在国际上认可度不高，我们的临床医学数据有待进一步发掘与完善。这国内医疗资源紧缺，研究理念相对滞后，新药、新技术审批较慢，缺乏完整的规范体系，基础科研相对落后以及现阶段发展中国家特殊国情等多种因素有关。目前临床科研规范化实施仍需要多学科专家的协同，通过不断优化，最终探索出符合自身学科需求，适宜推广应用的临床试验标准化实施规范山东大学生殖医院陈子江院士牵头的“新胚与冷冻胚胎治疗多囊卵巢综合征不孕症”项目仅研究方案的制定和完善就长达1年多时间，并成立了由临床专家、统计学家、方法学家组成的指导委员会和由专职数据录入人员、监察人员和统计学家组成的数据安全与监察委员会。中国是子宫颈癌大国，患者数量约占全球的三分之一，子宫颈癌患者临床资料丰富，中国的子宫颈癌临床科研项目目前正处在雨后春笋阶段，如何进行规范化的实施并取得国内外同行认可的高可信度数据仍需不断探索。借鉴国际上临床设计理念及规范化理论成果，结合国内相关医学学科成功经验，制定适宜符合我国国情的规范化实施策略，不仅可以获得高质量成果，同时也可以为广大临床医务工作者、医疗卫生服务使用者和卫生决策者提供制订临床和卫生政策的依据。5

国际前沿性与代表性RCT

子宫颈癌的治疗在20世纪90年代后期开始了以类为基础的放化疗治疗模式转变，在过去的20年里，这一治疗模式一直未变。目前局部晚期或淋巴结阳性的子宫颈癌患者无进展生存期（）和总生存率）结果仍然常差，当前临床研究11174，NCT01414608）和（NCT01566240正在探索研究铂类紫杉类辅助或新辅助是否会影响PFS或OS结果众所周知转移性和复发性子宫颈癌者预后差，姑息性治疗的方法有限。随着对肿瘤细胞固有突变的进一步认识，使得针对肿瘤生物途径的治疗方法的发展成为可能，这是朝着癌症治疗个体化方向迈出的重要一步。PARP家族的酶在多种修复途径中起着重要作用，抑制这些PARP酶的药物已经在多类型恶性肿瘤中得到了验证，在妇科恶性肿瘤治疗中的应用也得以迅速发展。尽管PARP抑制在妇科恶性肿瘤中的大多数数据均来源于卵巢癌，但是它们在子宫颈癌治疗中的研究已启动（NCT03795272、NCT03476798、NCT03644342）。近年来，肿瘤微环境在子宫颈癌中的作用日益受到重视，PD-1（程序性死亡受体1）是瘤微环境中一种重要的免疫抑制分子，表达于细胞毒性T细胞及前B细胞的表面受体，其相应配体PD-L1、PD-L2则达于巨噬细胞、上皮细胞和其他正常细胞。在正常情况下，PD1/PD-L1结合后会产生特异性构象改变，进而保护正常细胞免受免疫识别、抑制细胞毒性T细胞攻击和破坏。如果这一过程出现异常，则导致自身免疫性的细胞增殖和分化

终止、出现程序性死亡或凋亡。目前针对已批准上市的PD1/PD-L1通路的药物相关的临床试验正火热开展中。6

让世界倾听中国的声音1970年美国第一次正式提出临床试验注册的概念，1977年成立了世界上第一个临床试验注册中心。2005年国四川大学华西医院泰相教授和李幼平教授团队建立了中国临床试验注册中心TrialRegistry，ChiCTR2007年ChiCTR被世界卫生组织认证为国际临床试验注册平台的一级注册机构。笔者在该平台以“子颈癌”为关键词进行了初步检索，截止2020年10月日共检索到注册和预注册的临床实验198项包括126项干性研究61项观察性研究，11项诊断性试验。其中较具有代表性的有：华中科技大学附属同济医院的马丁院士牵头的ChiCTR-INR-17013087“新型肿瘤靶向荧光显像剂TMTP1-ICG在子宫颈癌诊断和治疗中的应用研究”“新型肿瘤靶向显像剂TMVP1-ICG在子宫颈癌术中指导淋巴结清扫的应用研究，

山东大学附属山东省肿瘤医院于金明院士牵头的盐酸安罗替尼联合化疗对比单纯化疗治疗晚期、复发及持续性阴道癌、子宫颈癌及子宫体恶性肿瘤的前瞻性、探索性、单中心临床研究“盐酸安罗替尼单药或联合化疗治疗晚期、复发及持续性子宫颈癌的前瞻性、探索性、单臂、单中心临床研究，北京协和医院郎景和院士牵头的“适合中国农村地区的子宫颈癌筛查技术与示范研究，复旦大学附属妇产科医院华克勤教授牵头的“中冰冻病理评估阴道切缘指导子宫颈癌根治术中阴道切除范围对患者预

后影响的研究”“术中冰冻病理评估髂总淋巴结癌转移后行腹主动脉旁淋巴结清扫对子宫颈癌预后的影响。笔者所在的山东大学齐鲁医院目前在研的有关子宫颈癌的临床试验至少有5项