帕金森病的诊断和治疗(四川大学华西医院神经内科彭蓉)

第一页，共六十九页。PD发展的重要里程碑PD被首次描述和观察：1817年JamesParkinsonPD病理和生化改变的发现：20世纪60年代中脑黑质细胞变性和纹状体多巴胺（DA）减少神经毒物1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）导致帕金森病：20世纪80年代PD相关基因的发现：20世纪90年代α-Synuclein,Parkin，UCHL-1,DJ-1第二页，共六十九页。流行病学患病率：随年龄增长而增高50岁以上500/10万60岁以上1000/10万70-79岁年龄组达到高峰我国近年的调查与国外相近发病率：西方12-20/10万亚洲10/10万非洲4.5/10万男女患病率接近1第三页，共六十九页。原发性帕金森病77.7%帕金森叠加综合征12.2%继发性帕金森病8.2%遗传变性性帕金森病0.6%未名原因1.3%第四页，共六十九页。病理病变部位：黑质及黑质纹状体系统病理特征进行性黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失-1919年TretiakoffPD患者大脑无名质和迷走神经背核的神经细胞内有特殊的包涵体（Lewybody）-1913年Lewy有突触核蛋白沉淀

第五页，共六十九页。第六页，共六十九页。病因及发病机制年龄老化：促发因素黑质DA能神经元每10年下降6.9%纹状体DA递质每10年下降7.4%环境因素：MPTP,杀虫剂,除草剂,杀真菌剂铜，锰，铁，铅遗传因素：约6-30%PD患者有家族史第七页，共六十九页。GenesforParkinson'sDisease

LocusProteinorLocationInheritancePopulationPARK1alpha-synucleinmutationADItalian,Greek,GermanPARK2ParkinmainlyARGlobalPARK32p13ADN.EuropeankindredPARK4*alpha-synucleintriplicationADIowakindredPARK5UCHL1ADGermankindredPARK6PINK1ARItalianPARK7DJ-1ARDutchPARK812p11.2-q13.1ADJapanPARK10UnclearIcelandic第八页，共六十九页。帕金森病发病机制线粒体功能障碍

互为因果，恶性循环氧化应激兴奋性氨基酸毒性作用

最后的共同通路

commonpathway多巴胺神经元黑质纹状体通路凋亡多巴胺减少第九页，共六十九页。帕金森病临床表现

起病隐袭病程缓慢发展一侧肢体起病,数月或数年后累及另一侧主征

静止性震颤肌强直 动作迟缓姿势平衡障碍第十页，共六十九页。帕金森病临床表现50岁以后发病占80%；50岁以前发病占20%初发症状：震颤者占60-70%步行欠佳占12%强直10%运动迟缓10%从一侧肢体波及另一侧肢体占65-70%第十一页，共六十九页。帕金森病运动和非运动症状运动步态和轴位姿势姿势改变翻身困难步态缓慢，拖步

慌张步态上下肢远端症状小字症精细动作损害静止性震颤足趾肌张力障碍头部症状面具脸说话犹豫、语调低平及构音障碍瞬目减少眼球调节障碍面肌痉挛吞咽困难流涎第十二页，共六十九页。帕金森病运动症状和非运动症状非运动性精神和睡眠？发生于疾病前的人格改变抑郁焦虑非常逼真的梦睡眠障碍感觉麻木和刺痛感感觉异常：如温热感静坐不能：感觉不安嗅觉缺失植物神经直立性低血压胃肠运动受损膀胱功能障碍体温调节障碍瞳孔对光反射减弱脂溢性皮炎体重减轻性功能障碍第十三页，共六十九页。帕金森病临床诊断标准标准：英国帕金森病协会标准（UKParkinson’sDiseaseSociety,UKPDSorUKBrainBankCriteria）

运动迟缓，加强直或静止性震颤静止性震颤，运动迟缓，强直，姿势反射障碍4项主要症状中三项第十四页，共六十九页。帕金森病临床诊断标准排除继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征没有下列体征:眼外肌麻痹,小脑征,早期的体位性低血压,锥体系统损害,早期严重的自主神经受累,早期严重的痴呆症状的不对称性,左旋多巴治疗有效

临床诊断正确率:85%第十五页，共六十九页。鉴别诊断

-继发性帕金森综合征

药源性多巴胺受体阻断剂(抗精神病药)多巴胺耗竭剂(利血平)锂剂盐酸氟桂利嗪、桂利嗪、盐酸地尔硫卓脑积水正常颅压性脑积水非交通性脑积水低氧血症感染霉菌感染艾滋病胞浆玻璃样包含体病亚急性硬化性脑炎脑炎后遗症CJD代谢性

低钙性帕金森症慢性肝性脑病第十六页，共六十九页。鉴别诊断

-继发性帕金森综合征

副瘤性脑脊髓空洞形成外伤性毒物MPTP中毒CO中毒锰中毒苏铁素美沙酮二硫化碳二硫化物肿瘤

血管性多灶性梗塞宾斯万格痴呆第十七页，共六十九页。鉴别诊断

-帕金森叠加综合症皮层基底节变性痴呆综合症Alzheimer‘s病皮层弥漫性路易体病Pick’s病关岛PD-D-ALS多系统萎缩纹状体黑质变性Shy-Drager综合症散发性OPCA运动神经元病叠加帕金森进行性苍白球萎缩进行性核上性麻痹第十八页，共六十九页。鉴别诊断-遗传变性疾病

舞蹈病Lubag(FilipinoX-linkeddystonia-parkinson)

共济失调病线粒体细胞病变合并纹状体坏死神经棘红细胞症，舞蹈样运动棘红细胞症家族性OPCA丘脑性痴呆综合症肝豆状核变性第十九页，共六十九页。鉴别诊断-药物性症状的发生 病程 震颤类型 抗胆碱能药的反应

仃服可疑的药物

双侧、对称 急性、亚急性 双侧、对称姿势或静止性可能明显 数周或数月内缓解

单侧、不对称 隐袭、慢性 单侧、不对称静止性 常轻至中度 症状和体征缓慢进展 药物诱导的帕金森综合征帕金森病

HubbleJP.In:WattsRL,KollerWC,eds.Movementdisorders:Nder,aprolongedexposurefordopaminedepletors2.OlderagewithafamilyhistoryofessentialtremorforCa-entryblockers3.CogwheelrigidityforsometakingLithium4.Blindness,dementia,parkinsoniansymptomsformethanolpoisoning5.Tremor,coarserotatoryjawtremorforamiodarone6.Mildpersonality,cognitive,mildPtoseverP+Dsyndromeforvalproate*12mo7.TremorforChineseherbs第二十页，共六十九页。鉴别诊断

-特发性震颤特征

家庭史饮酒求医发病年龄震颤类型分布病程

常阴性可疑早期中年静止手、双下肢进行性阳性占50%震颤明显减轻晚期童年、中年、老年姿势、运动引起的手、头、声音缓慢进行性;静止相当长时期,治疗

LevodopaPropranololprimidone有效可减轻震颤无效

无效有效有效帕金森病

良性震颤

GoetzCG,etal.1995;1(4):47第二十一页，共六十九页。帕金森病诊断的错误率从尸解中发现的错误率约有15%从Jankovic研究中发现长期随访的临床错误率约为24%左右第二十二页，共六十九页。帕金森病的临床诊断核心

临床诊断长期随访反复核实多巴试验第二十三页，共六十九页。帕金森病严重程度评定

—目前缺乏客观的生化和仪器指标

Webster评分UPDRSHoehnandYahr分级第二十四页，共六十九页。 改良Webster评分

共十项，每项0-3分1.双手动作（包括书写）6.震颤2.强直7.面容3.姿势8.坐、起立4.行走时上肢摆动9.言语5.步态10.自我照顾第二十五页，共六十九页。UPDRS评分第一分量表：精神活动、行为和情感障碍评分第二分量表：日常生活能力评分第三分量表：运动功能第五分量表：HoehnandYahr分级第六分量表：改良的SchwabEngland评分第二十六页，共六十九页。HoehnandYahr分级

1期单侧受累1.5期单侧加躯干受累2期双侧受累，无平衡障碍2.5期轻度双侧受累，后拉试验可恢复3期双侧受累，姿势不稳，独立生活4期严重残疾，仍可独立行走或站立5期无帮助时只能坐轮椅或卧床第二十七页，共六十九页。治疗目的缓解症状和减少残疾避免，推迟或减轻由药物治疗所带来的并发症或不良反应减缓或阻断神经变性过程-神经保护性治疗第二十八页，共六十九页。帕金森病治疗策略

一般治疗药物治疗（体疗、心理治疗）早期功能损害神经保护剂（MAO－B）或受体激动剂功能继续损害病情加重<65岁认知正常是否安坦金刚烷胺>65岁受体激动剂复方多巴制剂COMT抑制剂联合用药手术第二十九页，共六十九页。多巴胺的代谢途径

L

L-酪氨酸

酪氨酸羟化酶（TH）

黑色素左旋多巴3-O-甲基多巴胺

多巴脱羧酶COMT

MAO-B（DDC）

多巴胺高香草酸多巴胺-β-羟化酶

MAO-B+H2O+O2

（HVA）

（DBH）COMT去甲肾上腺素二羟苯乙酸+H2O2+NH3

苯乙醇胺氮位甲基转移酶Fe++肾上腺素OH+OH-+Fe+++*COMT儿茶酚氧位甲基转移酶-羟苯丙氨酸第三十页，共六十九页。帕金森病治疗方法

药物治疗

外科治疗抗胆碱能药物毁损术（苍白球或丘脑）促多巴胺释放药物脑深部刺激术（DBS）左旋多巴类制剂干细胞治疗B型单胺氧化酶抑制剂基因治疗（Mao-BI）儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI)脑保护剂第三十一页，共六十九页。药物治疗第三十二页，共六十九页。抗胆碱能药物1967年Ordenstein首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安坦（1-2mgtid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对65岁以上或有认知障碍者不用。70岁以上尽可能不用安坦，因为精神症状记忆减退尿潴留青光眼第三十三页，共六十九页。

金刚烷胺（Amantadine)加强突触前合成激动D1受体，释放DA减少DA的重吸收抗胆碱能作用与左旋多巴有协同作用弱兴奋性氨基酸受体阻断剂见效快，药效衰退也快用于早期或较轻的病例单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用用法：100mgbid-tid副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失下肢网状青斑踝部红斑水肿精神异常第三十四页，共六十九页。左旋多巴制剂金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物机制：补充外源性多巴胺前体作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。

第三十五页，共六十九页。左旋多巴制剂药物：左旋多巴+苄丝肼：美多巴，HBS，美多巴快左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁治疗原则小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效饭前或饭后1小时以后服用第三十六页，共六十九页。药物副作用短期恶心,呕吐便秘心律失常,体位性低血压失眠,不安等精神症状长期运动波动和运动异常第三十七页，共六十九页。第三十八页，共六十九页。多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。第三十九页，共六十九页。多巴胺受体激动剂药物剂量作用受体嗅隐停协良行泰舒达克瑞帕7.5-20mg/d0.2501.5mg/d50-150mg/d20-60mg/dD2+,D1-D2+,D1+D2+,D3+D2+,D1+第四十页，共六十九页。溴隐亭

作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状第四十一页，共六十九页。协良行(Celance)培高利特甲碳酸盐

作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍（以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。

副作用：与溴隐亭相似，更须注意肝功能和胸膜增厚。

第四十二页，共六十九页。

泰舒达缓释片(Trastal)

作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活用法：单用-减轻震颤、运动减少合用-与左旋多巴合用，疗效显著用量：单用-一般每日3-5片合用-一般每日1-3片效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降

第四十三页，共六十九页。

克瑞帕（Cripar）激动多巴胺受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用最初剂量：5mgBid可逐渐加量至60mg/日第四十四页，共六十九页。多巴胺受体激动剂用于早期帕金森病

1.改善临床症状较快2.改善症状明显3.有较长的半衰期4.少合并症，早期可单独应用，进展期则合并用多巴类第四十五页，共六十九页。单胺氧化酶B抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg，两次/日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。第四十六页，共六十九页。儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药物：达是美(TasmarorTolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）第四十七页，共六十九页。非运动症状的处理抑郁及焦虑5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）百优解赛乐特喜普妙等精神症状药物因素氯氮平注意粒细胞减少奥氮平体位性低血压第四十八页，共六十九页。第四十九页，共六十九页。药物治疗并发症分类运动波动（MotorFluctuation）剂末效应（Wearing-off）开关现象(On-off)僵住(Freezing)异动症(Dyskinesia)晨起肌张力障碍(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈样运动(Peak-dosedyskinesia)剂初和剂末异动症(Onsetandend-ofdosedyskinesia)第五十页，共六十九页。异动症的特征Priming（诱导）短期大剂量使用左旋多巴使用大剂量短效受体激动剂往往从下肢开始，发展到上肢，颈部和躯干往往可因紧张压力和运动活动诱发

第五十一页，共六十九页。并发症发生的可能机理进行性大量多巴胺神经元变性死亡服用短效的多巴制剂导致血浆和纹状体多巴胺浓度的波动突触后多巴胺受体超敏第五十二页，共六十九页。运动波动发生机理第五十三页，共六十九页。问题？左旋多巴是否有毒？是否加重病情的进展？离体研究在体研究临床研究第五十四页，共六十九页。离体实验的证据

—“左旋多巴有神经毒性”1990年Michel等左旋多巴浓度〉50mM，对体外培养多巴胺神经元有毒性机理：氧化应激和自由基的产生左旋多巴通过坏死和凋亡途径诱导细胞死亡第五十五页，共六十九页。离体实验的缺陷体外实验采用的是缺乏神经胶质细胞的培养，胶质细胞可保护多巴胺神经元免受多巴胺毒性的影响培养细胞缺乏自然条件下的防御机制，如清除自由基的酶系，神经生长因子等PD病人左旋多巴血浆峰浓度为10-20mcmol/L，脑脊液浓度低于2mcmol/L，远低于离体实验中的浓度第五十六页，共六十九页。在体实验的证据

-“左旋多巴没有神经毒性”Murer等多数动物实验显示多巴胺治疗对体内的多巴胺神经元没有毒性作用2例报道显示动物模型上左旋多巴有毒性作用2001年Datla等左旋多巴治疗12周后，多巴胺能神经元明显修复，细胞数目没有减少第五十七页，共六十九页。临床研究不支持左旋多巴有毒性非PD患者（误服）长期服用左旋多巴并没有发现黑质的受损尸解研究接受或未接受左旋多巴治疗的PD患者黑质细胞存活率没有显著差异左旋多巴应用后PD患者的寿命期望值增加了一倍（从<10年到平均20年）Rajput22年随访研究923例已出现姿势平衡障碍才开始用左旋多巴的患者存活率降低DATATOP研究800例随访5年用左旋多巴治疗的患者的寿命期望值与正常人群无明显差异第五十八页，共六十九页。延迟使用左旋多巴的潜在危害较差的生活质量活动能力下降较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及效果较差第五十九页，共六十九页。PotentialStrategiesforNeuroprotectionSelegiline(MAO-Binhibitor)Anti-oxidants(vitaminCorE)DopamineagonistsLevodopaEstrogenNMDAreceptorantagonistsNeurotrophicfactorsRiluzoleNeuroimmunophilinligands第六十页，共六十九页。

外科手术治疗

第六十一页，共六十九页。

手术适应症

1.原发性PD

2.服用左旋多巴曾经有良好疗效

3.出现疗效减退或副作用大

4.疾病已开始影响正常工作和生活

5.无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩

手术的