2023儿童遗传性痉挛性截瘫临床与康复进展(全文)

2023儿童遗传性痉挛性截瘫临床与康复进展（全文）摘要遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组单基因缺陷导致的罕见的神经退行性疾病，主要表现为下肢进行性肌力减退和肌肉痉挛。HSP根据遗传、表型和分子病理生理机制进行分类。虽然基因检测已广泛使用，但仍有局限性，在大多数疑似病例中不能进行分子诊断。目前的治疗措施有助于管理这种疾病，但治疗结果仍不能令人满意。文章旨在对HSP的临床诊断、治疗及康复研究进展进行综述。关键词遗传性痉挛性截瘫；诊断；治疗；康复遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaple-gia，HSP）是一组具有明显表型异质性的神经退行性单基因遗传病。HSP分型众多，其共同特征是皮质脊髓束神经轴突病变引起的显著下肢肌肉痉挛和肌力减退，还表现为腱反射亢进、足底伸肌反射及步态异常等。流行病学调查显示，其发病率为（0.1～9.6）/10万［1］。HSP可以在婴儿期、儿童期、青春期或成年期各个年龄段发病［2］，几乎可见于所有的遗传方式［3］。虽然有80多种致病基因已经确定，但仍有51%～71%临床表现符合HSP特征，无论是否有阳性家族史，都无法明确基因诊断［3］。因为其他很多疾病也具有或部分具有HSP的临床特征，所以HSP临床诊断有困难，确诊有赖于基因检测。目前尚无针对HSP病因的治疗方法，仍以康复为主的多学科管理为主。近年来对HSP研究多集中在致病的分子机制的药物开发和基因治疗上。本文旨在对HSP临床表现、诊断、治疗及康复进展进行综述。1HSP分型根据临床表现的不同，HSP可以分为单纯型和复杂型［4］。单纯型特征是进行性下肢肌肉痉挛及肌力减退，除了轻微泌尿系统症状和远端振动感觉受损外，几乎没有其他明显表现。复杂型还存在其他神经系统异常或系统性障碍。根据遗传方式，HSP可分为常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁隐性遗传（XLR）和线粒体遗传［3］。根据病理生理涉及的分子机制，可分为线粒体功能障碍、轴突转运、膜转运和细胞器形成、髓鞘形成异常和脂质代谢紊乱［1］。HSP临床表现大多数HSP表现为隐匿起病、缓慢进展的下肢无力和肌肉痉挛所致的步态异常，伴其他皮质脊髓体征，例如腱反射亢进和足底伸肌反应。步态异常情况根据严重程度和进展可从轻度至重度不等。另外，还可存在轻微的脊髓后索损害，表现为远端振动觉减退，但感觉性障碍的主诉通常是轻微的；膀胱功能障碍在HSP中相对常见，尿急可能是一种早期症状；高弓足和锤状趾也可见［3］。单纯型HSP的特征临床表现是进行性下肢肌肉痉挛及肌力减退，可有轻微的泌尿系统症状和远端振动感觉受损外，脑神经很少受累，上肢也可能出现腱反射增强，但是上肢肌力和运动功能一般不受影响，言语、咀嚼或吞咽功能正常；复杂型HSP除了上述的临床表现外，还存在额外的神经系统异常或系统性障碍，其中包括周围神经病、远端肌萎缩、精神发育迟滞、痴呆、头颅磁共振成像（MRI）异常、共济失调、锥体外系症状、视力丧失、听力丧失、骨骼异常或畸形特征、癫痫、构音障碍等［4-5］；伴有胼胝体发育不良的家族性HSP属于临床复杂型HSP的一种，其临床表现除极缓慢进行性截瘫表现外，常和并各种不同的复合神经症状［6］。ADHSP最常见，占所有病例的75%～80%，通常为单纯型HSP表型［3］。下面介绍几种常见的ADHSP的临床特征：（1）SPG4亚型是最常见的显性遗传HSP，与SPAST突变有关，部分病例出现共济失调或周围运动神经受累，而认知受累、锥体外受累、构音障碍或吞咽困难少见。（2）SPG3A亚型，与ATL1突变有关，通常10岁前起病，病程可能为非进展性。（3）SPG31亚型，与REEP1突变相关，临床表现为单纯型HSP表型。ARHSP常与复杂型表型相关，在不同家庭成员之间临床表型存在较大差异。下面介绍几种常见的ARHSP临床特征。（1）SPG11亚型，是最常见的ARHSP，与SPG11突变有关。大多数病例表现为较早出现认知功能障碍或学习困难，较晚出现下肢痉挛，超过50%的患者在10岁后出现构音障碍、共济失调、运动神经轴突病变或突出的泌尿系统症状。（2）SPG15亚型，与ZFYVE26突变相关，临床表现与SPG11相似，轴突神经病变更为突出。（3）SPG7亚型，与SPG7突变相关，通常表现为下肢痉挛和小脑性共济失调。（4）SPG5亚型，与CYP7B1基因突变相关，大多数患者出现脊柱功能障碍，约50%患者表现为下肢感觉性共济失调，泌尿系统症状也很突出。XLPHSP通常表现为复杂型HSP［1，3］。SPG1是最常见的XLPHSP，特征为婴儿期发病，并发全面发育迟缓，部分病例出现失语、脑积水和拇指内收等表现。HSP诊断与鉴别诊断HSP的诊断基于特征性临床表现（步态异常伴下肢痉挛及无力）和家族史（但并非普遍存在），还需排除其他能够引起进行性痉挛性麻痹的疾病，最终依赖基因检测。除HSP以外，很多其他疾病也可以有下肢痉挛性瘫痪的表现。现就常见的与下肢痉挛性瘫痪相关的疾病做一简单总结［4，7］。（1）脊髓的结构异常，如颈椎病、脊髓肿块、Chiari畸形、寰枢椎半脱位、脊髓栓系、脑血管动静脉畸形。（2）运动神经元病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症或原发性侧索硬化症。（3）脑白质营养不良和脱髓鞘性疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎、肾上腺脊髓神经病、Krabbe病、Pelizaeus-Merzbacher病、异染性脑白质营养不良。（4）感染性疾病，包括人类T淋巴细胞病毒Ⅰ/Ⅱ、人类免疫缺陷病毒、梅毒和莱姆病。（5）自身免疫性和炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、抗磷脂综合征。（6）代谢紊乱，包括维生素缺乏（如维生素B12和E）和β脂蛋白血症；脑金属积累障碍，如肝豆状核变性。（7）多巴胺反应性肌张力障碍。（8）伴显著痉挛的遗传性共济失调，如脊髓小脑性共济失调。4HSP治疗目前尚无针对HSP病因的治疗方法，以康复为主的多学科联合治疗，通过缓解痉挛及减轻痉挛相关的不适、改善关节活动度、改善平衡、预防和改善异常姿势、延缓肌力下降、改善尿急，提高社会参与能力和改善生活质量。长期有效的康复治疗，能最大限度地改善力量和步态，延缓运动功能下降，达到减少并发症、提高生活质量的目的。明确诊断后，需要全面评定，制订个体化康复计划，多学科综合管理，并终身康复治疗。因为HSP是罕见病，并且临床异质性明显，关于HSP康复的研究非常缺乏。4.1肌肉痉挛的治疗痉挛的治疗除了减轻疼痛和维持功能外，对预防和延缓骨关节畸形也有重要的作用。痉挛可以用不同的治疗方法来治疗。4.1.1口服解痉药巴氯芬（baclofen）和替扎尼定（tizanidine），主要对轻度痉挛有效［8］；普罗加比（Progabide）能显著降低痉挛性肌张力、反射反应和屈肌痉挛，但因治疗周期短，样本量少，还有待继续研究；左旋多巴对改善SPG11基因突变患者的痉挛有效［9］。苯二氮?类药物可以缓解痉挛，但要注意成瘾性［4］。4.1.2肉毒毒素治疗靶肌肉A型肉毒毒素（botulinumneurotoxinA，BoNT-A）注射可以帮助降低相应肌群的肌张力，缓解痉挛［9-11］。但是药物作用时间仅持续3个月左右。4.1.3鞘内注射巴氯芬（intrathecalbaclofen，ITB）当口服抗痉挛药物治疗无效或不能耐受、BoNT-A治疗不能充分缓解所有肌肉痉挛时，可考虑ITB，仅需要较低的剂量，就可有效减少疼痛和降低肌张力，早期使用还可改善步态［12-13］。有文献证明，脊髓源性肌痉挛效果最好，对脑源性肌肉痉挛也有效果［12］。4.1.4 手术治疗 选择性脊神经后根切断术（selectivedorsalrhizotomy，SDR）可以显著改善下肢肌肉痉挛。对单纯型HSP患者SDR是缓解痉挛的一种可行选择，但对复杂型HSP患者，SDR的作用似乎不太理想［9］。包括肌肉离断术和去神经手术在内的手术方法仅限于中度和重度的局灶性肌肉痉挛。4.1.5物理因子治疗重复经颅磁刺激治疗（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）可改善HSP患者的下肢痉挛、肌肉力量和行走速度，且rTMS治疗终止后，疗效持续时间长达1个月［14-15］。经皮脊髓直流电刺激（transcutaneousspinaldirectcurrentstimulation，tsDCS）可改善HSP患者的下肢痉挛［16］。体外冲击波疗法能减轻脑性瘫痪引起的痉挛，但疗效持续时间较短，必须反复治疗以维持长期改善［17］，在HSP患儿的治疗上还有待研究。除此之外，站在定制的站立架中，也可以预防和改善痉挛［18］；针刺及推拿治疗也可以改善痉挛肌群的张力［18］。4.2肌力训练HSP患儿不建议高强度的肌力训练，因其往往会加重肌肉痉挛，中低强度的肌肉训练，对维持肌肉力量更为适宜［20］，建议的运动项目有骑自行车、游泳等。4.3步行能力达伐吡啶（dalfampridine）能改善部分亚型患者的步行能力［7］。使用矫形器，如踝足矫形器和足跟提升器，可加强运动功能和改善异常步态［3］。BoNT-A注射通过缓解靶肌肉的痉挛可以达到缓解疼痛、改善运动能力和减少自我护理的难度［4］。BoNT-A联合物理疗法（physiotherapy，PT）治疗，可以改善步态、步行速度和步长［11］。针刺及推拿可改善HSP患者的平衡能力及步行能力，可提高生活质量［18］。ITB可改善HSP患者的行走能力［21］。电刺激可以改善HSP患者的运动能力，治疗后，步行速度和步长就有改善［9］。获得性肌内电刺激（electricaltwitchobtainingintramusc-ularstimulation，ETOIMS）可通过放松肌肉或减轻HSP患者的下背部和臀部疼痛，有效地提高步态速度和稳定性［22］。在结合了虚拟现实（virtualreality，VR）技术的跑步机上进行的步态适应性训练，使视觉投影成为踏步目标或障碍物，或许可以改善HSP患者的步行能力［23］。机器人步态训练能显著改善HSP患者的行走能力和生活质量［24］。4.4平衡功能机器人步态训练对HSP患者的平衡能力和生活质量有显著改善［24］。利用VR进行前庭神经康复训练，对改善患儿的平衡功能有益［25］。结合了悬吊减重系统的Lokomat是一种机器人步态矫正器，可以显著改善平衡功能［20］。当平衡障碍严重到经常摔倒时，需使用助行器，最终一些患者可能需要依靠轮椅［20］。4.5改善尿急包括托特罗定、奥昔布宁、索非那新和米拉贝隆在内的药物常用来减轻症状性膀胱痉挛，其他疾病开发的新药物，如达福普利丁，可能会使一些患者受益［26］。4.6其他功能障碍的康复盆底肌功能训练：骨盆肌肉力量训练以及骨盆灵活性、稳定性和以骨盆控制为重点的步态训练，对改善HSP患者的生活质量有效［27］。对有上肢受累的患儿，作业治疗可以提高患者的运动技能和生活质量。存在有认知障碍、构音障碍的患者，需给予语言认知功能训练及构音训练。对存在咀嚼或吞咽功能障碍的患者给予口腔功能训练。对有骨骼异常或畸形的患者，需给予相关的治疗。对有共济失调表现的患儿，给予平衡功能训练。对存在癫痫等共患病的患者，给予相应的对症治疗。尽管近年来研究多集中在致病的分子机制、药物开发和基因治疗上，但到目前为止，还没有针对HSP基因的特异性治疗方法。使用miglustat降低神经节苷脂水平可以改善运动表型［28］。Tideglusib已被证明可以恢复神经元前体细胞的增殖和神经元分化，可能是SPG11患者的治疗候选药物［29］。在SPAST（SPG4型）突变的线虫、果蝇和斑马鱼模型中，亚甲基蓝、胍那苄、吩嗪和N-乙酰半胱氨酸可抑制内质网应激所致的微管损害，有效改