第四十章b内酰胺类抗生素

天然青霉素的发现第一页，共四十六页。1药物：含有β-内酰胺环的抗生素包括：青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类β－内酰胺酶抑制剂第二页，共四十六页。2特点抗菌活性强抗菌范围广毒性低临床疗效高、适应证广、品种多第三页，共四十六页。3第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制一、-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类：1.窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素类：美西林、匹美西林（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性、肾毒性分1.第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄2.第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛3.第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟4.第四代头孢菌素：头孢匹罗第四页，共四十六页。4（三）其他-内酰胺类碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类（四）-内酰胺酶类抑制药棒酸、舒巴坦（五）-内酰胺类抗生素的复方制剂奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林第五页，共四十六页。5二、抗菌作用机制1.作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡2.促发自溶酶活性，使细菌溶解第六页，共四十六页。6葡萄球菌给药后的葡萄球菌第七页，共四十六页。7（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少（六）增强药物外排三、耐药性的机制第八页，共四十六页。8（一）产生水解酶：-内酰胺酶最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合牵制机制广谱青霉素-内酰胺酶

2~3代头孢菌素

形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合头孢菌素+结合第九页，共四十六页。9（三）靶位结构改变

PBP质变：甲氧西林耐药金葡菌PBP2

高度耐药

PBP量变：增加低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变

-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药（六）增强药物外排突变第十页，共四十六页。10

第二节青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。

分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G

性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。第十一页，共四十六页。11一、窄普青霉素类

青霉素G（PenicillinG）第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱第十二页，共四十六页。12【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%

经肾小管分泌；因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。第十三页，共四十六页。13

【抗菌作用】

青霉素G对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等

2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等

3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等

4、少数G-杆菌：流感杆菌与百日咳杆菌等

5、螺旋体、放线菌：梅毒、钩端、回归热螺旋体等但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定

第十四页，共四十六页。14【临床应用】首选用于敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。

1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；

草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6、放线菌病第十五页，共四十六页。15【不良反应】1.过敏反应主要不良反应

表现：药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等

致敏原：降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸，青霉素或6-APA高分子聚合物。

防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）每次用药后观察30分钟；（6）作好抢救准备——首选肾上腺素

第十六页，共四十六页。16皮试注意事项：1.

第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.

皮试阳性者禁用青霉素第十七页，共四十六页。17赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时，出现症状加剧的现象

表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

机理：（1）螺旋体抗原与抗体发生免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素

预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等第十八页，共四十六页。18青霉素V（PenicillinV）苯氧青霉素类抗菌谱、抗菌活性同青霉素G耐酸，口服吸收好第十九页，共四十六页。19二、耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性低耐酶不耐酸：甲氧西林耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐酶、耐酸：苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等主要用于耐青霉素G的金葡菌感染第二十页，共四十六页。20三、广谱青霉素类特点：耐酸、对G+和G-都有效、但不耐酶药物：氨苄西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；

对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

第二十一页，共四十六页。21四、抗绿脓杆菌广谱青霉素类

药物：羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。

特点：

不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；

对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；

对绿脓杆菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染第二十二页，共四十六页。22五、抗G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特点：

1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定

2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染第二十三页，共四十六页。23小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶不耐酸耐酶、耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶第二十四页，共四十六页。24第三节、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：

1、抗菌谱广，作用强

2、对-内酰胺酶稳定

3、过敏反应发生率低第二十五页，共四十六页。25常用头孢菌素的分类根据发展次序、抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性、肾毒性分为四代：第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone

头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime

头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等第二十六页，共四十六页。26（一）体内过程

1.

吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服

2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障

3.排泄：主要经肾脏排泄

注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄第二十七页，共四十六页。27（二）抗菌作用

抗菌谱：对G+菌包括耐青霉素金葡菌：一代>二代>三代，四代>三代对G-杆菌:一代<二代<三、四代对厌氧菌:一代<二代<三代绿脓杆菌:三、四代有效,总体三代<四代对β-内酰胺酶稳定性:一代<二代<三、四代第二十八页，共四十六页。28作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成

阻碍细胞壁合成

杀菌药（-）第二十九页，共四十六页。29（三）临床应用

第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药G-杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般G-杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

第三十页，共四十六页。30（四）不良反应

1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏

2.肾毒性：第一代多见，一代>二代>三、四代注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等

3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐

5.其他：与乙醇合用引起“醉酒样”反应、二重感染（三、四代）等第三十一页，共四十六页。31发展趋势：广谱、高效、长效、可口服，对耐药菌敏感第三十二页，共四十六页。32（五）各代头孢菌素的特点

第一代头孢菌素

1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；

2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强

2~4代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效

3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢

4.不良反应：有肾毒性第三十三页，共四十六页。33

第二代头孢菌素

1.抗菌谱

G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；

铜绿假单胞菌：无效

厌氧菌：部分药物有效

2.对多种_内酰胺酶稳定

3.肾毒性较第一代降低第三十四页，共四十六页。34第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；

t1/2延长

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：强于第一代和第二代

铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第三十五页，共四十六页。35

第四代头孢菌素

1.对革兰阴性菌作用较强

2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定

3.无肾脏毒性第三十六页，共四十六页。36各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性

G+G-第一代

强

弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-

铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒

大第三十七页，共四十六页。37第四节其他-内酰胺类抗生素化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂第三十八页，共四十六页。38

（一）头霉素类

头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染第三十九页，共四十六页。39（二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染第四十页，共四十六页。40（三）氧头孢烯类

拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强

（四）单环-内酰胺类抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染第四十一页，共四十六页。41（五）-内酰胺酶抑制剂

克拉维酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或