内科学血液系统淋巴瘤

第十章淋巴瘤(Lymphoma)讲授目的和要求1掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现，诊断依据，临床分期.2熟悉淋巴瘤的治疗原则.概述

淋巴瘤(Lymphoma)是一种源于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，由于淋巴组织遍布全身且与单核巨噬系统的关系密切，所以淋巴瘤可发生在身体的任何部位；其发生多与免疫应答过程淋巴细胞增殖分化、免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状淋巴瘤是一组高度异质性的疾病,不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异淋巴瘤是最早发现的恶性肿瘤1832年ThomasHodgkin首先报告一例淋巴结肿大和脾脏肿大的疾病，1865年才命名为Hodgkindisease（HD）1898年发现Reed—Sternberg（R-S）细胞明确了HD的病理组织学特点。 1846年Virchow从白血病中区分出一种称为淋巴瘤或称为淋巴肉瘤的疾病，现称为Non—Hodgkinlymphoma（非霍奇金淋巴瘤，NHL）

流行病学全世界有患者450万；我国经标准化后淋巴瘤总发病率男性为1.39/10万，女性为0.84/10万；发病年龄以20～40岁多见，占50％左右；城市高于农村，HL〈NHL；死亡率：国内1.5/10万，排在恶性肿瘤死亡的第11～13位。病因与发病机制淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下列因素有密切关系：1感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV

细菌感染如幽门螺旋杆菌；2免疫因素:宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有较高程度的相关性；

3理化因素及环境污染病理与分类淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)两大类。比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位,临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是两类不同的肿瘤。霍奇金淋巴瘤基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg)HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,年轻人多见。霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）经典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞为主型结节硬化型混合细胞型淋巴细胞消减型结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

占发病95%，以小淋巴细胞（CD20+的小B细胞）增生为主其内散在大瘤细胞CD20+的大B细胞（L/H型R-S细胞），CD79a+bcl6+、CD45+。CD75+、EMA+不表达CD15、CD30。R-S细胞特征HD（1965年Rye会议）HL临床表现1青少年多见；2颈部或锁骨上淋巴结呈无痛性、进行性肿大为常见症状（60～80%）。3肿大的淋巴结可以压迫神经引起疼痛。4少数患者仅有深部淋巴结肿大，产生相应的压迫症状：纵隔淋巴结肿大：咳嗽、胸闷、气促、肺不张、胸腔积液和上腔静脉压迫综合征530～50%可表现为原因不明的周期性发热。6部分人为局部及全身皮肤瘙痒，尤其是年轻女性，全身瘙痒可能是HL唯一全身症状。7体检：10%有肝脾肿大肝脏肿大或肝实质性受累，少数人可黄疸。85～16%好发带状庖疹。Ann-arbor临床分期方案主要用于HL，NHL也参照使用Ⅰ期：病变仅陷于一个淋巴结区（Ⅰ）或单个结外器官局限受累（ⅠE）。Ⅱ期：病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区（Ⅱ）,或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区（Ⅱ

E）Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（Ⅲ）可伴有脾脏累及（Ⅲ

S），结外器官局限受累（Ⅲ

E），或脾脏和局限性结外器官受累（Ⅲ

S

E）临床分期和分组Ⅳ期：一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大，如肝或骨髓受累，即使局限也属Ⅳ期各期按全身症状有无分为AB两期

无症状者为A

有症状者为B全身症状包括：1发热＞38℃，连续三天以上，且无感染原因；26个月内体重减轻10%以上；3盗汗实验室检查贫血骨髓侵犯或脾亢：血细胞减少骨髓找到R-S细胞活检治疗霍奇金淋巴瘤近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用或单用化疗治疗1、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

IA期单纯切除观察或累积野放疗20-30Gy，II期以上同早期HL淋巴瘤治疗。2、早期（I、II期）HL淋巴瘤治疗:适量化疗+放疗3、晚期（III、IV期）HL淋巴瘤治疗:6-8个周期化疗+放疗，复发及进展高剂量化疗+干细胞移植。4、复发难治HL淋巴瘤治疗:二线化疗+自体干细胞移植。ABVD：A（阿霉素）25mg/m2iv第1、15dB（博来霉素）10mg/m2iv第1、15dV（长春新碱）2mgiv第1、15dD（甲氮咪胺）375mg/m2iv第1、15d注：1每4周为一个疗程，可重复使用；2该方案对生育影响较小，不引起继发性肿瘤，为HL化疗时首选；3联合化疗疗效不亚于放疗，所以目前HL的治疗策略是化疗为主的放疗综合治疗。直线加速器剂量：根治剂量45Gy/4～6周预防剂量40Gy/4～5周放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野次全淋巴结照射，全淋巴结照射韦氏环野注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍，放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且特别注意保护肺肾等重要器官注：1扩大照射是指除被累及的淋巴结及肿瘤组织外，还包括附近可能侵犯的淋巴结构，即膈上采用斗篷式照射的部位包括两侧从乳突端至锁骨上下、腋下、肺门和纵隔的淋巴结。2膈下采用倒Y字照射：包括膈下淋巴结至腹主动脉旁盆腔及腹股沟淋巴结，同时还包括脾区。非霍奇金淋巴瘤

NHL是一组具有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤，易发生早期远处扩散。其命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中二NHL（1982NHL国际工作分类）1低度恶性：A小淋巴细胞型（可伴浆细胞样改变）B滤泡性小裂细胞型C滤泡性小裂细胞与大细胞混合存在2中度恶性D滤泡性大裂细胞型E弥漫性小裂细胞型F弥漫性小裂细胞型与大裂细胞混合型G弥漫性大细胞型3高度恶性H免疫母细胞型I淋巴母细胞型（曲折核和非曲折核）J小无裂细胞型（Burkitt或Non-Burkitt淋巴瘤）4其它：毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型及其它。WHO的2008年新分类

见596表6-10-2：前驱肿瘤：成熟B细胞来源淋巴瘤：成熟T/NK淋巴瘤：WHO的2000年分类

——结合侵袭程度，能更好地理解分类

B细胞肿瘤T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤覃样霉菌病／SS

淋巴浆细胞性淋巴瘤成人T细胞白血病(慢性)滤泡性淋巴瘤(I，II级)T细胞颗粒淋巴细胞白血病

MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤毛细胞白血病侵袭性淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病外周T细胞淋巴瘤，非特殊型滤泡性淋巴瘤(III级)血管免疫母细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞型淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型浆细胞瘤／骨髓瘤间变性大细胞淋巴瘤(T，裸细胞)肠病型T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病(急性)高度侵袭性淋巴瘤前B淋巴母细胞性前T淋巴母细胞性伯基特淋巴瘤 组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL35%滤泡性22%小淋巴细胞（CLL型）6%套细胞型6%周围T细胞6%边缘区B细胞MALT型5%余下各亚型均<2%WHO(2008)分型中常见淋巴瘤1、DLBCL：最常见的侵袭NHL。35-40%。其中70%治疗后获缓解，50-60%获长期无病生存。2、边缘区淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，1）Sjogren综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤，可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤;2）脾B细胞边缘区淋巴瘤;3)淋巴结边缘区淋巴瘤(单核细胞样B细胞淋巴瘤）。3、滤泡性淋巴瘤：B细胞来源，CD10+，多见老年人，常有脾和骨髓累及，属惰性淋巴瘤。4、套细胞淋巴瘤：老年男性多见，诊断时已处于晚期,可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节。属侵袭性淋巴瘤。5、Burkitt淋巴瘤/白血病：是严重侵袭NHL，非洲流行儿童多见累及颌骨，非流行区累及回肠及腹部脏器。CD20+CD22+CD5-.6、血管原始免疫细胞性T细胞淋巴瘤:占NHL2%。属侵袭性，好发老年Coombs(+)。7、间变性大细胞淋巴瘤:属侵袭性NHL，好发儿童，T细胞型，临床发展迅速。8、周围性T细胞淋巴瘤:属侵袭性，起源成熟的T细胞和NK细胞，预后差。9、覃样肉芽肿/Sezary综合症：T细胞CD3+CD4+CD8-临床属惰性淋巴瘤。图:淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失(HE染色,×100倍;右下角插图为高倍镜视野×400倍)尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据

临床表现由于病变部位和范围不同，临床表现很不一致，原发部位可在淋巴结也可在结外的淋巴组织，如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾、骨髓或皮肤等。HL以累及淋巴结多见NHL以累及结外淋巴组织多见。播散方式：1原发部位向邻近淋巴结依次转移，见于HL；2越过邻近向远处淋巴结转移，见于NHL；3NHL还可以多中心起源，在临床确诊前已播散到全身NHL的表现1全身性；多数也以颈和锁骨上淋巴结无痛性肿大为首发表现,但较HL少。可引起相应压迫症状。全身症状：发热、消瘦、盗汗晚期多见，全身瘙痒少见。2多样性；淋巴结及组织器官压迫可引起相应压迫症状3随年龄增长发病增多，男＞女。发生迅速易发生远处转移。4NHL对各器官的压迫侵润较HL多。510～15%咽淋巴环病变，发生部位多为软腭、扁桃体，其次为鼻腔和鼻窦，可表现为吞咽困难、鼻塞、鼻腔出血和颌下淋巴结肿大。7肺门及纵隔累及较多，可表现为肺部浸润和胸腔积液8胃肠道：表现为腹痛、腹泻和腹部肿块，类似消化性溃疡、肠结核或脂肪泻等。9CNS：疾病的晚期，累及脑膜和脊髓为主。10骨髓浸润：1/3～2/3有骨髓浸润，以胸和腰较多。11皮肤：较HL多见，表现为肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡为特异性损害。12肾脏损害：33.5%，但有临床表现仅占23%，主要为肾脏肿大、高血压、肾病综合征等。二NHL的实验室检查血液和骨髓象：白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多，约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病细胞遗传学及分子生物学检查:染色体异常:染色体研究发现恶性淋巴瘤存在各种细胞遗传学的异常，如t(8;14),t(14;18)等。分子生物学检查bcl-2或T细胞受体的基因重排等

特殊检查1B超2CT、MRI、PET等3病理学检查4剖腹探查诊断一临床表现：1慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大；2不同部位淋巴结肿大可引起相应器官的压迫症状；3可伴有或不伴有全身症状，发热、消瘦、盗汗和皮肤瘙痒等；4随病情进展可侵犯纵隔和腹膜后淋巴结等。二实验室检查1中性粒细胞增加及不同程度的嗜酸性粒细胞增加；2血沉增快及NAP增高；3晚期骨髓穿刺可发现典型的R-S细胞；4少数患者可并发Cooms阳性的溶血性贫血。三病理组织学检查（为诊断本病的主要依据）1取淋巴结穿刺物涂片、淋巴结印片及病理切片检查皮肤活检或印片寻找R-S细胞，再结合临床表现进行诊断。

R-S细胞也可见于传染性单核细胞增多症、结缔组织病和其它恶性肿瘤。鉴别诊断淋巴结炎颈部淋巴结结核肿瘤转移性淋巴结肿大发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺真菌病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热及结缔组织病等鉴别结外淋巴瘤与相应其他恶性肿瘤鉴别R-S细胞也可见于传单、结缔组织病、恶性肿瘤，不能单独诊断HL。NHL的治疗其疗效取决于病理组织学的类型，而临床分期的重要性不如HL1低度恶性组：（1）Ⅰ、Ⅱ期放疗后可无复发，存活10年：（2）Ⅲ、Ⅳ期平均生存也可达10年，而且部分患者有自发性肿瘤消退，所以尽可能推迟化疗；（3）如有全身症状：苯丁酸氮芥4～12mg/dpoCTX100mg/dpo

III、IV可联合化疗CHOP方案或FC方案。2中高度恶性（侵袭性）淋巴瘤：以化疗为主，必要时补充放疗CHOP方案（标准方案）

CTX750mg/m2iv第1d

阿霉素50mg/m2iv第1d

长春新碱1.4mg/m2iv第1dPred100mg/m2po第1～5d注：1每3周为一疗程，共计6～9个疗程2化疗后可用G-CSF5μg/kg5～8dR-CHOP方案EPOCH方案ESHAP方案：Vp-1640mg/m2.d静滴d1-4甲强龙500mg/m2.d静滴d1-4顺铂25mg/m2.d静滴d1-4阿糖胞苷2g/m2.d静滴d5用于复发淋巴瘤。MINE方案新一代化疗方案：Mbacob博来霉素4mg/m2iv第1d阿