流行病学 第五章 队列研究

队列研究第五章江苏如皋地区历来是食管癌的高发区同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区。近10多年来描述性研究发现食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危险因素之一。研究案例2问题1.为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，应该考虑用何种流行病学方法进行研究？3研究案例流行病学研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学产生假设

检验假设

验证假设

4概述1常见偏倚及其控制5研究实例2队列研究的优缺点6资料整理与分析4设计与实施3队列研究内容

5学习目标掌握：队列研究的有关概念、目的、特点、应用及资料分析指标；队列研究的优缺点。熟悉：队列研究对象的选择，偏倚的种类及控制。了解：样本量的计算，研究实例。6

概念基本原理研究目的研究类型第一节概述7一、概念队列研究(cohortstudy)

是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或按不同暴露水平分为亚组，追踪观察一定的时间，比较两组或各组发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。

又称前瞻性研究(prospectivestudy)、纵向研究、随访研究(follow-upstudy)、发病率研究、定群研究。8一、概念暴露(exposure)

指研究对象接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。

这些物质、特征或状态即为暴露因素。

暴露在不同研究中有不同定义，所研究疾病之外的任何因素都可叫做暴露因素，也称研究变量(variable)。9一、概念

队列(cohort)

原意是指古罗马军团中的一个分队，指有共同经历或有共同暴露特征的一群人。具备两个要素：同一暴露，必须被随访分为固定队列和动态队列10固定队列

FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局11动态队列

DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访12

如果某因素是某病的危险因素，那么暴露于该因素的人群经过一定时间后，其发病的比例一定高于未暴露人群，且暴露于该因素的机会越多，则发病风险越高。反之，如果该因素不是危险因素，那么暴露人群与非暴露人群的发病率无差异或差异无统计学意义。基本思路：13N目标人群代表性样本YEĒ时间顺序

暴露结局YN二、基本原理14注意研究对象必须在开始时未出现研究结局，且有可能出现研究结局暴露组与非暴露组应有可比性15观察法设立对照由因到果，符合时间顺序确证暴露和结局因果关系观察法实验法数理法是否有主动施加的干预措施？描述流行病学分析流行病学研究设计阶段是否设立对照？病例对照研究，由“果”及“因”：疾病暴露因素描述流行病学

提供线索分析流行病学

概括、检验假说

病例对照

探索、检验

队列研究

检验、证实假说实验流行病学

确证假说基本特点16三、研究目的检验病因假设(hypothesis)

主要目的和用途评价预防效果(effectofprevention)

人群的“自然实验”(naturalexperiment)研究疾病的自然史(naturalhistoryofdisease)

不但可了解个体疾病的自然史，而且可了解疾病在人群中的发生发展过程。

17

为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，对血清HBsAg阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期6年的随访研究。问题2.队列研究有几种设计类型？

此次研究属于哪种类型？研究案例四、研究类型前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)历史性队列研究(historicalcohortstudy）也称回顾性队列研究双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)

也称历史前瞻性队列研究19时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料20

前瞻性队列研究

ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现思考：前瞻性队列研究有何优缺点？21优点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点

所需样本量大，花费大，时间长影响可行性

前瞻性队列研究

ProspectiveCohortStudy22

历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现思考：历史性队列研究有何优缺点？23优点时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点

资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求

需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy24

双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现25二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系

第二节研究实例26二硫化碳（CS2）

神经系统毒物，引起中枢神经系统疾患及多发性神经炎等，早在19世纪末即有报道。

20世纪中叶，研究者发现CS2中毒与脑、肾等器官的动脉粥样硬化有关。

CS2长期低剂量暴露与冠心病的关系却一直没有明确结论。27

20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授进行了5年的队列研究，确定了CS2长期低剂量暴露与冠心病的因果关系。

28一、确定研究因素

研究因素长期低剂量的CS2暴露定义在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车间工作>5年29二、确定研究结局

心肌梗死血压变化

心电图的改变

心绞痛发作30三、确定研究现场和人群

暴露组

1942—1967年某粘纤厂25至64岁，343名男性工人有5年以上CS2暴露史对照组年龄±3岁出生地区相同工种的体力消耗相当在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人31四、资料收集

查阅档案记录

用药情况、既往车间CS2的浓度等询问

姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查

血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化

32CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性五、资料分析表5-1暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RR33

CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1表5-2CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较34六、结论

长期低剂量CS2暴露与冠心病发病和死亡存在因果关系

CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主措施

芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20毫克/升降至10毫克/升35为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，对血清HBsAg阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期6年的随访研究问题3.

如果由你组织此次研究，你将如何设计和实施？研究案例确定研究目的确定研究因素确定研究结局确定研究现场与研究人群确定样本量资料收集与随访第三节设计和实施37一、确定研究目的目的是什么？提出假设查阅文献现况研究或病例对照研究基础上提出38研究因素即暴露因素的确定至关重要

在描述性研究和病例对照研究的基础上确定通常一次只研究一个，必须明确定义二、确定研究因素

可能影响结局的因素

混杂因素人口学特征等

暴露测量

性质

定性(quality)定量(quantity)

方法

访谈实验室检查查阅记录39结局是随访观察预期出现的结果

发病或死亡血清指标

分子标志的变化定性或定量三、确定研究结局40结局的测量采用国际或国内通用的标准

一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌观察一个因素的多种效应，而这正是队列研究不可取代的用途。41有代表性有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高四、确定研究现场与研究人群研究现场42从目标人群中抽出的具有代表性的个体未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群研究人群43暴露人群选择职业人群

历史性队列研究时首选

特殊暴露人群

历史性或历史前瞻性研究一般人群不打算观察特殊人群，所研究的因素和疾病都是一般人群中常见的有组织的人群团体利用组织有效收集资料44非暴露人群选择内对照(internalcontrols)

一群研究对象内部外对照(externalcontrols)

一群研究对象外部总人口对照(totalpopulationcontrols)

整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)

两种或以上的对照形式45内对照：选取对照比较省事，并可以无误地从总体上了解研究对象的发病率情况。暴露变量为定量变量时，可将暴露定量地分成若干档次，而以最低档次暴露的人群定为对照组。外对照：选用外对照的优点是随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”，缺点是需费力气去另外组织一项人群工作。标准化死亡率比（SMR），即用暴露组发病或死亡人数与用总人口率算出的期望发病或死亡数字求标化比。在用特殊暴露人群或职业人群做暴露组时，计算标化比更为便捷，且意义明显。

计算样本量时需考虑的问题抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访率五、确定样本量46影响样本量的因素

对照人群的估计发病率p0暴露人群的估计发病率P1统计学显著性水平α把握度(power)

1-β47：两个发病率的平均值P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率样本大小的估计：查表公式计算（条件暴露组和对照组样本含量相等）

基线资料随访资料收集六、资料的收集与随访49

基线(base-line)资料

暴露的资料个体的其他信息50

随访(follow-up)

随访对象与方法随访内容随访期观察终点（研究对象出现了预期的结果）观察终止时间（整个研究工作截止的时间）51对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。观察终点是疾病或死亡，但也可是某些指标的变化，如血清抗体的出现，尿糖转阳及血脂升高等对观察终点的判断应在设计中订出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始至终不能改变，发现终点的方法要敏感、可靠、简单、易被接受。注意区分观察终点和观察终止时间查阅纪录调查询问健康或疾病检查环境监测等资料收集方式52调查员选择调查员培训制定调查员手册监督质量控制53研究案例概况选择从1996年至1997年，在门诊因轻微上消化道症状就诊的符合要求的40岁以上的非恶性肿瘤人群作为研究对象。检测血清HBV标志物（HBVM）。根据HBsAg的检测情况，分为HBsAg阳性暴露组和阴性无暴露组。研究案例概况两组队列相比，平均年龄及性别比差异均无统计学意义。两组队列入选对象均长期生活在当地20年以上，经济状况、生活环境、饮食习惯及吸烟饮酒情况相似。问题4.为什么这样做？问题5.如何进行资料收集？研究案例概况随访6年，观察食管癌发病率。每年对每例入选对象随访一次。随访中确诊为食管癌时即终止随访。问题6.如何进行资料整理、分析？第四节资料的整理和分析57

步骤：

1.资料正确性和完整性检查；

2.描述性分析:

包括:

研究对象的组成及人口学特征；随访时间、经过、失访情况及结局发生情况；两组的可比性及资料的可靠性（偏倚情况）等。

3.推断性分析：

暴露与结局的联系和联系强度分析。资料的基本整理模式分组病例非病例合计暴露组aba+b=n1非暴露组cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0表5-3

队列研究资料归纳整理表暴露组发病率？非暴露组发病率？注意区分病例对照研究的资料整理表！一、率的计算

累积发病率发病密度SMR59

变化范围

0~1

适用条件

样本大人口稳定整齐的资料

报告时必须注明时间长短

累积发病率

(cumulativeincidence)CI=观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数60

发病密度

(incidencedensity)

变化范围

0~∞

适用条件观察时间长人口不稳定存在失访资料不整齐ID=观察期内发病（或死亡）人数观察人时61

标化死亡比

(standardizedmortalityratioSMR)变化范围

0~∞适用条件结局事件的发生率低不宜直接计算率时

62全人口某病的发病（死亡）率×观察人口数预期发病（死亡）数的计算：63

SMR=1

研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群

SMR>1

研究人群某病发病（死亡）危险>标准人群，是标准人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病发病（死亡）危险<标准人群SMR的意义

被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍

标化比例死亡比

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

变化范围

0~∞适用条件不能得到历年人口资料仅有死亡人数、原因、日期和年龄

65

预期死亡数计算全人口中某病因死亡数全部死亡数×某单位实际全部死亡数66率的显著性检验U检验直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验

2检验计分检验（scoretest）67二、效应的估计

相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系68

相对危险度（RelativeRiskRR）

意义E组发病或死亡的危险是Ē组的多少倍RR值暴露的效应暴露与结局关联强度

暴露组率非暴露组率69意义？

吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.8倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍心血管疾病169.541.7表5-4吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR肺癌疾病294.6748.33吸烟者4.49非吸烟者10.8RR（1/10万人年）70RR>1危险因素，RR越大，联系强度越强RR<1保护因素；RR越小，联系强度越强RR=1研究因素与疾病无联系意义：表5-5RR与关联强度很强10~＜0.1强3.0~9.90.1~0.3中1.5~2.90.4~0.6弱1.2~1.40.7~0.8

无1.0~1.10.9~1.0关联强度RR72RR的95%CI

RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法ln73

归因危险度

(AttributableRisk,AR)

意义E与Ē人群比较，所增加的疾病发生数量AR值暴露因素消除后所减少的疾病数量74或

意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR

戒烟对心血管疾病的预防作用较大即公共卫生意义较大表5-6RR与AR的区别心血管疾病肺癌疾病1.710.8RR125.13169.54294.6743.844.4948.33AR非吸烟者吸烟者（1/10万人年）75

归因危险度百分比AR%（病因分值EF）

意义

暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比

76或

人群归因危险度

(populationattributablerisk,PAR)

意义总人群发病率归因于暴露的部分PAR值暴露因素消除后所减少的疾病数量

It：总人群率Io：非暴露组率77PAR=It－I0

人群归因危险度百分比PAR%

意义

PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比

或

Pe：总人群的暴露比例78表5-7

江苏如皋地区人群HBsAg与食管癌关系研究队列食管癌非食管癌合计人年发病率%HBsAg阳性194835020.65HBsAg阴性78188250.15合计2613011327 2=8.40，P﹤0.01表5-8HBsAg阳性与食管癌发病关联的指标疾病队列人年RRARAR%PAR%RR95%

发病率(%)

(%)

可信区间食管癌HBsAg阳性0.654.420.577.3651.31.62~12.06 HBsAg阴性0.15例题某吸烟与肺癌的队列研究获得下列资料：吸烟者肺癌年死亡率为Ie＝0.96‰；非吸烟组肺癌年死亡率为I0＝0.07‰；全人群中肺癌年死亡率为It＝0.56‰；请计算并解释RR、AR、AR%、PAR、PAR%81RR=Ie/I0＝0.96‰/0.07‰=13.7,表明吸烟组的肺癌死亡危险是非吸烟组的13.7倍；AR=Ie-I0＝

0.96‰-0.07‰＝0.89‰,表明如果去除吸烟，可使吸烟组人群肺癌死亡率减少0.89‰；AR%=(Ie-I0)

/

Ie×100%

＝

92.7%;表明吸烟人群中由吸烟引起的肺癌死亡占所有肺癌死亡的比例为92.7％；82PAR=It-I0＝

0.56‰-0.07‰＝0.49‰；表明如果去除吸烟，可使全人群中的肺癌死亡率减少0.49‰；PAR%=(It-I0)

/

It×100%

＝

87.5%；表明全人群中由吸烟引起的肺癌死亡占所有肺癌死亡的比例为87.5％。83剂量反应关系分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和危险度差(RD)必要时，应对率的变化作率的趋势性检验84

结果血清胆固醇水平患冠心病的RR

说明存在剂量效应关系表5-940~59岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况

血清胆固醇(mmol/L)

人数

病例数

危险度

平均年发病率

RR

AR

<210

454

16

0.0352

0.0059

1.00

0.0000

210-

455

29

0.0637

0.0106

1.81

0.0285

>245

424

51

0.1203

0.0200

3.39

0.0851

合计

1333

96

0.0720

0.0120

85

什么是偏倚？

队列研究常见偏倚：选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚第五节偏倚及其防止86一、选择偏倚

研究人群在一些重要因素方面与一般