消化系统免疫学与肝脏

消化系统免疫学复旦大学附属中山医院孙剑勇胃肠道免疫变态反应性胃肠病益生菌营养肝脏免疫肠道屏障免疫屏障生物屏障机械屏障化学屏障肠道屏障机械屏障：肠粘膜上皮（吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞、未分化细胞和内分泌细胞（APUD细胞）；肠上皮细胞更新；紧密连接蛋白化学屏障：粘液；胰蛋白酶；杯状细胞分泌的糖蛋白和糖脂；溶菌酶；胆盐和胆酸；小肠三叶肽生物屏障：以厌氧菌为主的肠道生理性细菌非免疫反应粘膜机械屏障胃肠道分泌杀菌和抑菌物质（胃酸、溶菌酶、肠内蛋白水解酶等）肠蠕动免疫反应肠粘膜抗原的摄取与转运体液免疫应答细胞免疫应答益生菌胃肠道免疫功能阻止各种有害的大分子物质进入体内保护机体不受致病微生物的侵入防止对各种异性抗原（包括食物抗原）产生过敏反应消化系免疫系统的组成肠道相关淋巴组织（GALT）集合淋巴组织（诱导和活化部位）粘膜固有层的淋巴组织上皮内淋巴细胞肠腔内淋巴细胞效应部位集合淋巴组织扁桃体增殖体Peyer淋巴集结（Peyer’ｓpatch,PP）阑尾Peyer’ｓPatchPeyer结是小肠粘膜下的淋巴集结位于远端小肠，在回肠末端最为明显其数目与年龄有关无菌动物的PP一般很小（除非给予口服抗原）Peyer’spatchPeyer’ｓPatch滤泡区中心区域－－B细胞富含区具有生发中心内区则多数为sIgA+B细胞，少数sIgG+B细胞滤泡外围区是sIgM+/sIgD+B细胞滤泡区中散在T细胞、滤泡间区有大量T淋巴细胞（主要是CD3＋CD4＋细胞）生发中心尚有树突状细胞和遍布于集合淋巴组织各处的巨噬细胞等Peyer’ｓPatch圆顶区树突状细胞巨噬细胞B细胞T细胞（大多为CD4＋，也有CD4－CD8－）具有较强的抗原呈递能力Peyer’ｓPatchPP表面覆盖有滤泡相关上皮（follicle-associatedepithelium,FAE）普通柱状上皮细胞少量杯状细胞膜上皮细胞（M细胞）DomePeyer'spatchFAEPeyer’ｓPatchM细胞（微皱褶细胞，microfoldcell；膜上皮细胞，membranousepitheliumcell）覆盖于PP的表面一种扁平的上皮细胞厚度不及正常细胞厚度的1/10微绒毛少而短，表面仅有较少的多糖被膜，胞浆很少，缺乏溶菌酶，含有较多线粒体和丰富的囊泡,细胞两侧胞膜十分接近，使其下面的淋巴细胞十分接近肠腔Peyer’ｓPatch与上皮细胞紧密连接，以保持肠道粘膜的完整性主要功能是以囊泡形式（“胞吞”）将肠内抗原转运给T、B淋巴细胞（Mcellpockets中充满大致等量的B细胞（以记忆B细胞为主）和T细胞（大部分为CD4＋及CD45RO＋记忆细胞，偶见吞噬细胞和树突状细胞）－－非专职APCPeyer’ｓPatch作为粘膜免疫系统的通道主要吞噬可溶性抗原如病毒（HIV）和大分子抗原以及肠道病原菌（沙门菌、霍乱杆菌、分枝杆菌）对肠道微生物进行取样、通过胞吞作用促进细菌扩散、通过内吞作用传播病毒；M细胞的疫苗靶位Peyer'spatchMcellPeyer’spatch固有层淋巴细胞（LPL）分布在从咽喉至大肠末端的整个消化道的粘膜固有层内弥散性分布具有极强的产生细胞因子的能力几乎全部表达E7（CD103），其作用使IEL粘附上皮细胞，与Homing有关，转导活化信号至IELT细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞固有层淋巴细胞（LPL）T细胞（40－90％）PP或肠系膜部位的淋巴结中识别抗原后迁移至固有层CD4＋T细胞占主导地位，其功能为辅助B细胞分化形成浆细胞，促进其合成和分泌IgA>95％的细胞表达TCR和记忆细胞标志CD45RO产生TH2型细胞因子（IL－5有助于IgA的合成和分泌）固有层淋巴细胞（LPL）B细胞（包括浆细胞）（20－40％）主要是活化的B细胞65～90％是表达SmIgA的B细胞，少数为表达SmIgM和SmIgG的B细胞表达IgE的B细胞主要在局部肠系膜淋巴结中；无菌动物的PP中IgE＋B细胞可达20％，但接触抗原后很快离开PP进入到肠系膜淋巴结固有层淋巴细胞（LPL）巨噬细胞靠近上皮细胞处，主要起吞噬作用，对来自肠腔的抗原进行加工T细胞树突状细胞表面与IgE结合的肥大细胞受T细胞控制，在抗寄生虫感染上有重要意义I型超敏反应中性粒细胞、嗜酸性粒细胞上皮内淋巴细胞（IELs）位于肠粘膜上皮细胞的基底部之间每5-6个肠上皮细胞间有1个作用：限制感染性病原体和肿瘤细胞发生系统性弥散，控制着系统细胞浸润到上皮表面上皮内淋巴细胞（IELs）T细胞（90％）主要为CD8＋型TCRT细胞受IL-15驱动可直接识别未经处理的蛋白抗原，且对小分子非多肽抗原发生应答；分泌穿孔素发挥TCL样作用，且直接识别MHC－I型相关分子MICA及MICB（均为应激蛋白）；产生上皮特异性生长因子、趋化因子等，促进上皮愈合，同时启动免疫应答反应；与Treg有关。上皮内淋巴细胞（IELs）NK细胞（<10％）典型的肥大细胞B细胞、裸细胞IELs树突状细胞（上皮内）另一个抗原取样系统表达紧密结合蛋白如occludin,claudin1,andzonulaoccludens1肠腔内淋巴细胞T细胞IgAB细胞继续对宿主的防御和处置食物、抗食物抗原起作用（？）仅单纯反映细胞的周转（？）肠道淋巴细胞的循环(homing)

抗原M细胞T、B细胞

淋巴母细胞

一小部分T细胞原位转化为效应细胞（IgA细胞）输出淋巴管肠系膜淋巴结胸导管血液肠道粘膜固有层分化成熟分泌IgA的浆细胞T细胞共同粘膜免疫系统

抗原M细胞T、B细胞

淋巴母细胞

一小部分T细胞原位转化为效应细胞（IgA细胞）输出淋巴管肠系膜淋巴结胸导管肠道粘膜固有层血液支气管、泌尿生殖器、乳腺粘膜固有层分泌性IgA系统GALT的B细胞主要是IgA型IgA是消化道分泌液最主要的抗体在胃肠粘膜表面发生的抗原抗体免疫反应主要是由IgA介导的消化道分泌液IgA与IgG含量之比为4～6：1血清IgA与IgG含量之比为1：3～6分泌性IgA（sIgA）二聚体（11S）或多聚体分子量约390，000由2个单体IgA，通过J链和分泌片(SC）联接而成sIgA形成的生物学意义J链和分泌片使sIgA比其他的Ig有更大的稳定性，能抵抗肠道内各种蛋白酶对它的分解作用分泌性IgA（sIgA）的形成J链是一多肽，分子量为15，000，在浆细胞内合成，在Fc端将两分子的IgA单体连接起来有J链的IgA二聚体浆细胞分泌出来后，通过上皮细胞基底膜之间的间隙，与上皮细胞侧膜的IgA受体（分泌片）结合，成为sIgAsIgA经饮泡作用进入上皮细胞的胞浆内，再通过出泡作用从上皮细胞的顶端释放出来，分布于肠粘膜表面sIgA的形成OriginofSecretoryComponentofsIgAYYYYYYIgA1与IgA2的区别性质IgA1IgA2占分泌型IgA的比值50%~75%25%~50%占血清中IgA的比值80%~90%10%~20%IgA蛋白酶裂解部位13个氨基酸，富含脯氨酸，残基多肽无存在外分泌液中＋＋＋＋合成部位骨髓及周围淋巴组织肠粘膜浆细胞糖基化程度较低较高半寿期5~6d4.5dIgA的肝胆循环循环内IgA二聚体肝细胞膜上的IgA受体（分泌片）

sIgA肝细胞浆毛细胆管胆汁十二指肠sIgA的功能（1）阻抑病原微生物的黏附调理吞噬作用包被在上皮细胞表面，能直接与微生物或食物抗原形成抗原－抗体复合物，以利吞噬细胞的吞噬与清除溶解细菌血清型IgA及sIgA无直接杀菌作用可与溶菌酶、补体共同作用，致细菌溶解sIgA的功能（2）中和病毒与毒素口服减毒脊髓灰质炎病毒疫苗，或感染霍乱弧菌或伤寒杆菌后，肠分泌液内可测到高滴度的粪抗体在一些细菌、寄生虫和病毒引起的肠道感染时，sIgA比血液循环中的IgG和IgM有更大的保护作用与细菌毒素结合形成复合物，防止毒素与肠上皮细胞的微绒毛结合sIgA的功能（3）介导ADCC作用免疫排除作用sIgA与许多有害抗原形成复合物，将其排除sIgA－抗原复合物进一步刺激杯状细胞分泌粘液，在粘膜表面形成一层屏障，阻止抗原入侵sIgA－抗原复合物保持在粘膜的多糖被膜层，使其有足够时间被小肠的蛋白酶所分解免疫损伤其他免疫球蛋白肠粘膜固有层中的浆细胞还可产生少量IgM,与上皮细胞的分泌片结合后，以sIgM形式进入肠腔。当sIgA不足时，sIgM增多，替代IgE－－速发型超敏反应、寄生虫感染IgG－－很少，作用不大肠上皮细胞肠上皮细胞间的紧密结合表达受体－－patternrecognitionreceptors(PRRs)Toll-likereceptorsnucleotide-bindingoligomerizationdomain(Nod)molecules潘氏细胞和（Panethcells）和

防御素（defensin）富含半胱氨酸的多肽物质作用：增加微生物膜的通透性，并以电压依赖离子通道途径而起抗微生物和细胞毒作用消化系统的免疫应答双重机制效应机制调节机制双重结果对微生物产生局部和全身性的免疫应答（体液免疫和细胞免疫），起到抗感染作用对食物抗原进行免疫排除，防止出现过敏反应效应机制（2）

抗原通过覆盖PP表面的M细胞后取得，再转交给T、B细胞

－－对诱导免疫应答是必需的效应机制（3）一般强调体液免疫细胞免疫的重要性日见明显IEL肠壁上皮细胞PP树突状细胞效应机制（4）T细胞和其他杀伤细胞对于抗肠道寄生虫很重要T细胞缺陷的小鼠和人类T细胞缺陷病患者易发生某些寄生虫感染肠道寄生虫感染时引起的小肠绒毛萎缩与T细胞介导的变态反应有关（淋巴毒素）肠寄生虫感染时的嗜酸性粒细胞增多有双重作用（杀虫、抑制炎症反应）T细胞及其分泌的细胞因子在抗体形成过程中起重要作用细胞因子不同的细胞因子对T细胞亚群的分化和B细胞分化中抗体的转类有不同的影响它们通过自分泌、旁分泌、内分泌途径调节胃肠道免疫其活性能被细胞因子受体拮抗剂、可溶性细胞因子受体及脱落的受体胞外区和抗细胞因子抗体所阻断或干扰口服耐受定义：口服蛋白抗原所诱导的针对该抗原的全身性低免疫应答状态，但机体对其他抗原仍保持正常的免疫应答反应基本机制：诱导Th1细胞功能丧失（失能，anergy）抗原特异性T细胞克隆删除诱导调节性T细胞产生，致外周Th1细胞应答抑制，即主动细胞抑制口服耐受影响因素：口服剂量－－主要决定因素高剂量－－失能、克隆删除低剂量－－主动细胞抑制抗原性质（可溶性），抗原给予次数，消化道粘膜的状态，遗传背景、年龄等口服耐受诱导途径：肠内抗原经M细胞摄取入PP，激活Th3或Tr1细胞，产生细胞因子（IL－10、TGF－等）肠内可溶性抗原经肠壁上皮细胞摄取，与T细胞作用致T细胞失能抗原入门静脉，在肝脏内诱导免疫耐受口服耐受意义机体极有力的防御机制旁观者抑制（bystandersupression）－－通过口服某种抗原诱导的免疫调节细胞，迁移至靶组织并分泌抑制性细胞因子，抑制靶组织的炎症反应，产生非特异性效应食物异常反应

（adversereactiontofood）对食物成分或添加剂引起的免疫反应IgE介导的免疫反应非IgE介导的免疫反应非免疫性副反应如食物不耐受，中毒性、代谢性、药理性和特异体质的反应，以及精神心理因素所引起的异常反应等食物过敏

（foodallergy/hypersensitivity）由食物或食物添加剂引起的免疫反应仅见于一小部分人进食少量有关食物即可诱发与食物和（或）食物添加剂的生理作用无关又称为变态反应性胃肠病。食物变应原（foodallergen）能引起免疫反应的食物抗原分子几乎所有的食物变应原都是蛋白质，且多为水溶性糖蛋白，分子量在10kDa～65kDa之间已知变应原大多对热、酸和蛋白酶较稳定最常见含变应原的食物有奶类、蛋类、花生、豆类、鱼虾类和麦类等六类每种食物蛋白质可能含有几种不同的变应原食物中变应原性的强弱，一般来说，与其对某种食物特异IgE结合的能力及其在食物蛋白中的浓度有关。（50％）食物变应原之间还存在交叉反应性。发病机制尚未阐明根本原因是变态反应体质任何影响胃肠粘膜功能失调的因素（如胃肠道免疫系统发育不良、遗传缺陷和胃肠道粘膜屏障破坏）均可增加胃肠粘膜通透性，致使粘膜不能充分发挥其免疫监视功能，其结局是未消化的食物大分子抗原被人体吸收而导致过敏性胃肠炎。发病机制婴幼儿期的消化道粘膜免疫机制发育尚不完善暂时性的sIgA低下CD8+T细胞数相对较少抑制性巨噬活性相对较低胃酸及粘液有效分泌较少酶的活性较低IgE介导的食物变态反应

致敏阶段（又称免疫学致敏）食物抗原被巨噬细胞吞噬后，经抗原提呈系统将抗原信息传递给活化的淋巴细胞，刺激B淋巴细胞成为分泌IgE的浆细胞Th2细胞被活化并释放IL－4（促进B细胞向合成IgE的浆细胞转化的第一信号）大量特异的IgE到达胃肠粘膜肥大细胞和嗜碱性细胞的表面，并与其高亲和力受体（FcRI）结合IgE还与巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和血小板表面的低亲和力受体（FcRII）结合

IgE介导的食物变态反应

发敏阶段（又称临床致敏）当再次进食含相同过敏原的食物后，过敏原即可与吸附在上述细胞表面的IgE结合，引起一系列反应，cGMP浓度升高，cAMP浓度降低，细胞外钙离子进入细胞内，进一步激活细胞，引起肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒，释放组胺、PG、LTs、PAF等原发或继发的炎症介质，并与趋化而来的嗜酸性细胞释放的多种介质和毒性蛋白一起，引发临床症状和体征，IgE介导的食物变态反应

即刻相常在再次进食抗原后十几分钟后发作，且在90分钟内消退延迟相是在进食后2～4小时发生，持续24～48小时后才逐渐消退。延迟相过敏性炎症与中性粒细胞和单核细胞浸润有关，IgE介导的肥大细胞脱颗粒也参与此相。非IgE介导的食物变态反应

II、III、IV型变态反应均可参与某些抗原成分经胃肠粘膜进入机体后诱生IgG或IgM，然后再与相应的抗原结合形成免疫复合物，这些复合物沉积在胃肠粘膜上皮下层并激活补体系统，产生白细胞趋化因子，吸引中性粒细胞浸润，吞噬复合物。而部分中性粒细胞分解，释放活性酶等，破坏血管和周围组织，引起变态反应性炎症。诊断

IgE介导的食物变态反应

详尽病史询问皮肤试验目前采用的皮肤点刺试验，其重复性好，且能在较短时间内提供有用信息可认为是排除IgE介导的食物变态反应的极佳方法易诱发全身反应，假阳性率也较其他高，一般不推荐诊断

IgE介导的食物变态反应

食物排除法（eliminationdiet）指在患者7至14天的饮食中将所有被怀疑的可致敏食物加以去除较适合于诸如特应性皮炎这样的慢性病变或很难判定可疑食物的儿童患者极少能确定食物变应原，而且麻烦、费时，长时间的试验可致营养失调，尤其对儿童患者可疑食物通常还需通过皮肤试验和DBPCFC加以证实。在试验期间应作饮食日记诊断

IgE介导的食物变态反应

放射变应原吸附试验（RAST）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测特异性IgE抗体以诊断IgE介导的食物变态反应特异性少，费用贵，出结果慢在一些诸如严重的特应性皮炎或皮肤划痕症病例中加以采用诊断

IgE介导的食物变态反应

双盲安慰对照食物攻击（Double-blindplacebo-controlledfoodchallenge，DBPCFC）食物变应原诊断的“金标准”不会诱发过敏反应或皮肤试验或RAST试验阴性的食物，可在医院内进行公开的或单盲的口服攻击试验，其效果良好多重结果阳性者，尤其是儿童，食物排除法可导致营养失调所选用的食物由病史、皮肤试验，或RAST的结果，或一项食物排除法的结果加以确定诊断

IgE介导的食物变态反应

具有对食物产生即刻反应，尤其是危及生命的反应，以及皮肤试验或RAST阳性者，则不能采用该方法在禁食状态下进行，采用冻干的食物，并对患者和医护人员采取双盲。初始剂量为通常为125至250mg冻干食物，以后每隔15至60分钟剂量翻倍。症状用标准的计分系统加以记录。如果10g的食物都不起反应，可视作阴性结果。所有双盲阴性者将通过公开进食并观察以排除假阴性反应，这种假阴性率约为5％诊断

非IgE介导的食物变态反应

最主要通过食物排除法某些疾病仍需组织学活检（攻击前和攻击后）还有嗜碱细胞组胺释放试验、IgG2和IgG4抗体水平测定、抗原抗体复合物的检测、血浆组胺水平的测定、中性粒细胞趋化试验、淋巴细胞刺激试验等益生菌

营养肝脏免疫学肝脏----免疫器官高血流灌注（〉1500mL/min）和体循环、门脉循环双重供血，使其最大限度暴露于病原体和外来抗原具有多孔动态内皮，促进了抗原加工和细胞间相互作用存在大量巨噬细胞（库普弗细胞）含有特殊淋巴细胞群Innate(nonspecific)immunityproductionofacutephaseproteinsnonspecificphagocytosisnonspecificcellkillingdisposalofwastemoleculesofinflammationandnonspecificimmunitynonspecificimmunoregulationAdaptive(specificoracquired)immunitydeletionofactivatedTcellsinductionoftolerancetoingestedandselfantigensextrathymicproliferationofTcellsdisposalofwastemoleculesofspecificimmunityspecificimmunoregulation正常肝的细胞组成非肝实质细胞20－30肝实质细胞70－80淋巴细胞25库普弗细胞～20内皮细胞50星状细胞胆管细胞5NK31（2）NKT26(13)T37(75)B6(10)85(97)15(3)HepaticTcellsarephenotypicallydifferentfromTcellsinblood,lymphnodes,orspleen

CD4:CD8ratioofhepaticTcellsisreversed(1:3.5forlivervs2:1forbloodlymphocytes);HigherpercentageofCD3tCD4tCD8t(doublepositive)andCD3tCD4–CD8–(doublenegative)TcellsintheliverTCRTcellsarefivetimesmoreabundantinliverthaninblood(15%vs2.7%)肝窦各细胞分布图肝窦内皮细胞（LSECs）肝窦内皮细胞（LSECs）一薄而连续的细胞层，将流经肝脏血流中的白细胞与肝细胞分隔开来。没有基底膜。相邻内皮细胞间存在有空隙，一般为0.1~1m，只能通过血浆，不能通过血细胞。在LSEC与肝细胞之间为Disse间隙，间隙存在有星状细胞（stellatecell），围绕LSEC，通过收缩缩小肝血窦的直径以控制血流。LSEC有筛孔。直径平均约为100nm，大小受肌动蛋白细胞骨架的控制，而肌动蛋白细胞骨架又受生理和药物（如酒精或尼古丁）的影响。肝窦内皮细胞（LSECs）当血流在通过狭小的肝血窦时，引发窦腔与Disse间隙的液体交换。直径大于100nm的能屈曲的大分子或直径大于12nm的僵硬的大分子由于LSEC筛孔的“滤网”功能而不能进入Disse间隙。直径大于100nm的诸如乳糜微粒的大分子则须先被膜相关脂肪酶分解后才能通过筛孔。LSEC胞质内有较多的吞饮小泡，一些分子可通过受体介导的LSEC胞饮作用迅速有效地通过。肝窦内皮细胞（LSECs）与树突状细胞有许多相似的特点：摄取、加工和提呈抗原的能力常规表达一些摄取抗原的受体，如甘露醇受体、清除受体、Fc受体以及肝特异性细胞间黏附分子抓取的非整合素相关蛋白（L-SIGN)，识别、摄取来自血液循环的非酶糖基化蛋白质以及潜在的有害物质。这些被受体介导吞噬的大分子转运到肝细胞被代谢和清除肝窦内皮细胞利用蛋白体和抗原处理相关载体（TAP)途径将多肽递交给MHCI型分子，使得抗原交叉提呈于CD8+T基础表达MHCII型及共刺激分子（CD80、CD86、CD40），且其抗原呈递作用不需前炎性刺激物（如IFN－、TNF－）的预先刺激诱导－－内吞、处理及呈递抗原给T细胞，诱发T细胞增殖分化，并分泌细胞因子肝窦内皮细胞（LSECs）向CD4+T细胞递呈抗原产生能分泌TH2细胞因子（IL-4和IL-10）的调节细胞向CD8+T细胞交叉提供可溶性抗原，肝窦内皮细胞活化后，刺激CD8+T细胞失去产生细胞因子的能力，不会分化成具有细胞毒作用的效应细胞。与全身性免疫耐受是相关联肝脏微解剖肝窦狭小的管腔、缓慢而间断的肝窦血流以及LSEC表面粘附分子[如CD54（ICAM－1）、CD106（VCAM－1）]的表达等均便于LSEC与途经的白细胞（passengerleukocytes）相互作用；不表达选择素肝窦内皮细胞（LSECs）清除循环中大分子物质识别危险或外来性因素所引发细胞的活化和可溶性介质的释放。执行与树突状细胞不同的功能：免疫监视肝细胞，以防效应T细胞的出现；在幼稚T细胞中诱导可溶性外源性抗原的免疫耐受库普弗细胞（Kupffercell,KC）体内固定型巨噬细胞中最大的群体（80%)来源于骨髓细胞，以单核细胞形式运行到肝脏，分化为巨噬细胞半衰期：3-16周大部分位于汇管区周围的血窦内（血液入肝处）KC强吞噬活性

有效吞噬及清除由静脉进入肝脏的颗粒抗原及病原体产生多种可溶性介质如细胞因子、前列腺素类、氧自由基和蛋白酶等KC释放的免疫活性分子IL-1干扰素IL-6NOTNFTGF-IL-4前列腺素IL-10TF（组织因子）IL-12FgI-2IL-13补体IL-18肝窦内皮细胞（LSECs）

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库普弗细胞吞饮（pinocytosis）：摄入循环血液中可溶性物质、小颗粒物质等，颗粒直径可达0.8m－－肝窦内皮细胞吞噬（phagecytosis）：摄入循环血液中大颗粒物质（如微生物、细胞碎片等）－－吞噬细胞（包括库普弗细胞、单核细胞）KC抗原提呈可提呈抗原，活化CD4＋T细胞，但其效力却不及一般的巨噬细胞库普弗细胞（Kupffercell,KC）肝小叶内不同处的KC活性和功能存在不同，1区（门静脉周围）的KC其吞噬作用和溶酶体的活性较3区（肝静脉周围和小叶中央）的强，氧自由基的产生也较多。库普弗细胞（Kupffercell,KC）最重要的功能之一就是清除循环中的内毒素能有效清除病毒、细菌、真菌、寄生虫以及免疫复合物、肿瘤细胞、脂质体、脂质微粒、铁和其他不同种类的颗粒库普弗细胞（Kupffercell,KC）KC生理浓度的LPS应答可表达IL－10分泌TNF－分泌TGF－和前列腺素类暴露于较大剂量的内毒素或病原体时，KC产生炎性细胞因子。KupffercellfunctionsClearanceofforeignparticulatematterClearanceofimmunecomplexesErythrophagocytosisandironmetabolismModulationofimmuneresponsetoportalantigensPhagocytosisofmicroorganismsClearanceofendotoxinTumorcellsurveillanceClearanceofcellulardebrisandenzymesClearanceofmodifiedLDLs淋巴细胞肝组织淋巴细胞数：10,000,000～200,000,000/g肝脏内淋巴细胞组成与肝外（如淋巴结、脾脏）不同组成与年龄、性别有关（尤其是DN与NKT细胞）约20％T细胞为DN（CD4－CD8－），与凋亡有关肝脏NK细胞（pit细胞）来源于骨髓，随外周血液循环而定居于肝脏，分布肝窦内皮NK细胞是正常肝脏中的主要细胞集群，其数量可高达肝内总淋巴细胞的50％，发生恶性病变的肝脏达90%在肝脏内存留2周，依赖KC、肝窦内皮细胞和某些细胞因子（IL－1、TNF－、INF－、）作用，在肝脏局部活化、分化和增生肝脏NK细胞（pit细胞）与T细胞不同，不具有克隆型抗原受体由细胞因子通过激动或抑制受体所控制，细胞因子包括干扰素、IL-2、IL-12和IL-15抑制型受体占主要识别HLA-A、HLA-B及HLA-C的杀伤细胞类免疫蛋白受体（KIRs）识别HLA-E的CD94-NKG2A异二聚体受体活化型受体：CD16（IgG的Fc受体）介导ADCC和细胞因子的释放NKG2D分子可与应激诱导的MICA相结合CD2、CD11a/CD18（白细胞功能相关抗原）、CD69和CD49d/cd29（极晚激活抗原）具有的多种“自然细胞毒性受体”肝脏NK细胞（pit细胞）肝脏NK细胞（pit细胞）一般认为在MHCI类抗原存在的情况下，NK细胞被持续抑制，在细胞表面MHC表达下降，如肿瘤或病毒感染时，NK细胞活化的阈值下降－－NK细胞活化“失去自我”假说肝脏NK细胞（pit细胞）参与针对肝细胞胞内病原体（如病毒、细菌、寄生虫等）的天然免疫应答，处理受感染细胞及肿瘤细胞ADCC作用产生细胞因子NK细胞受刺激后，能释放INF－，促进幼稚CD4＋T细胞分化为Th1细胞；释放IL－5，刺激嗜酸性细胞分化和活化。其它：TNF-、GM-CSF、趋化因子NKT细胞同时表达NK细胞标志（人类CD56，小鼠NK1.1、DX5、Ly49a）的特殊的CD3+T细胞，包括CD4+和CD4-CD8-细胞发育依赖I型CD分子，表达有限的T细胞受体文库能识别细菌的脂多糖成分和原生动物的CD1分子与T细胞受体结合后，迅速释放大量炎性因子（干扰素、TNF-）和抗炎因子（IL-4、IL-10）NKT细胞NKT细胞参与肝内针对沙门菌属、原虫和HBV的免疫反应可能通过抑制Th1免疫来控制自身免疫的发生在慢性乙肝和丙肝患者中，NKT细胞在肝脏聚集T细胞CD8＋细胞无需MHC限制或先前的抗原激发，而只需来源于诸如IL－2、IL－12和IL－15的细胞因子的非特异性活化信号，就能够杀伤多种类型的靶细胞，因而称为LAK细胞肝脏内高数量的CD8＋细胞可能包括需凋亡清除的衰老细胞与血液相比，肝脏的细胞毒性T细胞的活性水平也较高，从而提示肝脏特异性处理肿瘤和胞内抗原在肝脏内约15％的T细胞表现为CD8链同二聚体T细胞CD4＋T细胞绝大多数表现为Th1细胞，产生IFN－和TNF－作用于TCR结合或药理学刺激只有约5％的肝脏CD4＋T细胞表现为Th2表型，产生IL－4、IL－10大约5%人类肝脏T细胞既可产生IL－4和IFN－，称为Th0细胞T细胞DNT细胞无需MHC即可识别抗原DPT细胞，被视为记忆细胞T细胞在没有炎症或疾病时却表达活化的标志（CD45RO，CD25、CD69、CD56）表现出很高的凋亡比例T细胞经典型T细胞参与肝脏针对病原体的免疫应答，但有一系列证据显示其他非经典型T细胞在清除病原体上起着更重要的作用T细胞能下调T细胞的应答反应，具有免疫抑制作用V24JQ＋T细胞表达TCR的V24JQ链而仅伴V8或V11链（4％），能识别由CD1d分子提呈的糖酯抗原，且可被无附加抗原的CD1d所激活，提示其可能具有识别自身抗原或肿瘤抗原的能力T细胞多达35％的肝脏T细胞表达

TCRs肝脏

T细胞绝大多数表达CD8＋或DN表型和NK细胞标记物（CD56、CD161、KIRs、CD94），它们占了人类肝脏NKR＋T细胞总数多达60％肝脏

T细胞的作用尚未阐明。具有寡克隆或不变的TCRs却能不受MHC的限制地识别较广泛的抗原，如可溶性非肽类抗原和压力诱导蛋白在迅速从肝脏内清除微生物和病毒感染以及肿瘤起着较为重要的作用下调

T细胞的表达，提示其具有免疫抑制功能。T细胞在AIH和PSC早期，增多PBC，减少HCV，增多树突状细胞

认识较晚（人类1981年）缺乏巨噬细胞基本特征肝内强大免疫监视系统的一部分与其他DC最明显区别是MHC－II类抗原表达水平稍低，但比KC表达强现定位于肝窦，与KC联系，再进入肝实质组织，门静脉，最后引流至腹腔淋巴结。能够迁移至外周淋巴组织的T细胞依赖区其肝脏内的转运与DC成熟有关与病毒性肝炎时有关病毒抗原的提呈、效应性T细胞以及集体的免疫调控作用有关B细胞认知非常少B细胞在人体针对诸如HAV、HBV和HCV等病毒的适应性免疫过程中起积极作用可能与慢性病毒感染的肝脏病理损害以及通过产生针对不同种肝细胞抗原的自身抗体所致的自身免疫性疾病有关肝脏B细胞产生的细胞因子也可能具有重要的免疫调节作用B细胞亚群，B－1细胞，特征性表达CD5分子，当其分化为浆细胞时产生大量的低亲和力的IgM，识别诸如碳水化合物和双链DNA的重复结构，且无需T细胞的帮助。因此，B－1细胞可视作为先天性免疫的原始细胞星状细胞（储脂细胞,Itocell）分泌肝脏细胞外基质（ECM）参与视黄醛衍生物的储存和代谢分泌趋化因子（如MIP－2、－1）及其他细胞因子（TGF－、TNF－、肝细胞生长因子、IL－6、成纤维细胞生长因子等）细胞收缩合成基质金属蛋白酶胆管上皮细胞位于肝内和肝外胆管内，影响胆汁从肝脏向小肠的转运胆汁和胆管上皮具有免疫学功能，胆汁含有免疫球蛋白（Ig）和部分IgA分泌化学因子和细胞因子，并可表达细胞粘附分子，还能表达诸如CD40的共刺激分子，具有专职APC的特征。其他肥大细胞数量少，一般沿汇管区分布，主要为结缔组织型肥大细胞可能参与肝纤维化形成，肝脏肿瘤浸润和使肝脏肿瘤局限化干细胞造血和参与肝组织再生表达CD34和c－kit肝内细胞的细胞膜受体、分布与已知功能细胞类型功能NKT细胞活化后高细胞毒性；产生IFN－，IFN－，IL－2，IL－4NK细胞自发细胞毒性，尤其针对不表达MHCII分子T细胞CD8＋细胞分化为细胞毒性细胞，CD4＋细胞分化为Th1，Th2或中间型；产生细胞因子：Th1:IFN－,LT-;Th2：IL－4，－5，－10DN参与细胞循环和凋亡；可能是新产生胸腺外T细胞或/和胸腺来源的成熟的T细胞T细胞尚未确定B细胞产生免疫球蛋白，结合靶分子树突状细胞抗原提呈肝实质细胞在急性和慢性疾病时，能表达一些具有活性的表型如MHC－II类，ICAM－1CD36、CD44、LFA－3及细胞因子受体等，从而启动或调节多种免疫反应兼职