药理学：第二章 药物代谢动力学

1第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics2

基本要求

掌握：首过消除、生物利用度、表观分布容积的概念及意义；肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；肝肠循环的药理学意义及药物作用的影响；消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、清除率（Cl）、稳态血浓(Css)等概念及意义。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。3重点

药物吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。基本概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室、肝药酶诱导剂及抑制剂、首过消除等。零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。难点

药代动力学数据的意义和应用如何应用这些参数优化治疗方案和个体用药4DefinitionandSignificance体内药物浓度随时间变化的动力学规律

定量药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption,A)分布(Distribution,D)代谢(Metabolism,M)排泄(Excretion,E)定性Significance讲授内容药物跨膜转运药物体内过程药物消除动力学速率过程药动学参数药动学规律剂量设计与优化（自学）6第一节药物分子的跨膜转运DrugTransport7一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散膜动转运胞饮胞吐81．简单扩散（被动转运）

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂质相而通过

特点：

顺浓度差，转运速度与浓度差成正比不耗能，不需要载体，无饱和现象转运速度与药物脂溶性（Lipidsolubility）成正比（相似相溶）转运速度与药物解离度(pKa)有关9主要影响因素药物的溶解性和解离性溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。水溶性强的药物为什么难于跨膜转运？10解离性和离子障(iontrapping)现象

解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成iontrapping现象。

11酸性药

(Acidicdrug):

HAH++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在溶液中具有不同解离程度药物的解离程度大小取决于体液pH和药物解离常数Ka值pKa为解离常数Ka的负对数值，其代表药物的解离度pKa是指药物在溶液中发生50%解离时所在的溶液pH药物的pKa值可用Handerson-Hasselbalch公式计算13Handerson-Hasselbalch公式弱酸性药物HAH++A-Ka=[H+][A-]/[HA]pKa=pH-log（[A-]/[HA]）pH-pKa=log（[A-]/[HA]）10pH-pKa=[A-]/[HA]即

=[离子型]/[非离子型]当pH=pKa时，[HA]=[A-]弱碱性药物

BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]

pKa=pH-log（[B]/[BH+]）

pKa-pH=log（[BH+]/[B]）10pKa-pH=[BH+]/[B]即

=[离子型]/[非离子型]

当pH=pKa时，[B]=[BH+]药物解离度=10pH-pKa(pKa为常数）14

规律：弱酸（碱）性药物在酸（碱）性环境中，解离度小，容易跨膜转运，易吸收但排泄少；弱酸（碱）性药物在碱（酸）性环境中，解离度大，难跨膜转运，难吸收但排泄快。临床意义：通过碱化或酸化体液和尿液可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。15某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题16

第二节药物的体内过程(ADME)Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion171．吸收(Absorption)：从给药部位进入血液循环影响吸收的主要因素：药物的理化性质局部器官功能状态给药途径18吸收部位主要在小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小（1）口服给药（peros,po)

19代谢代谢粪血液循环肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)20

临床意义：选择给药途径举例：?舌下给药和直肠给药是否存在首过消除

（2）其他给药途径212.分布

(Distribution)药物从血液到达作用、储存、代谢、排泄等部位22药物的理化性质药物对组织的亲和力局部器官的血流量血浆蛋白结合特殊屏障作用Factorsmodulatingdrugdistribution:23血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP24

结合对象：血浆白蛋白结果：药物因分子直径增大，不能跨膜转运，不能进行正常的分布、代谢、排泄，也不能产生药效，是药物的一种储存形式。25可逆性（Reversibility)饱和性（Saturability）DP不能通过生物膜非特异性(Nonspecificity)竞争性(Competivity）特点26临床意义联合用药肝功能障碍过量中毒肾功能障碍

27特殊屏障28在组织学上由血液-脑组织、血液-脑脊液及脑脊液-脑组织三种屏障组成。对药物通过血液进入脑部具有选择性屏障作用血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)29大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效特点30

胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。

不少的药物有致畸胎的危险,故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。胎盘屏障

（Placentalbarrier）31血眼屏障（blood-ocularbarrier)

血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构。全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。323.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等步骤：分两步反应定义：分子结构的改变33

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解，引入或脱去某些功能基团(-OH、-COOH、-NH2、-SH等)，使药物极性增高

II期反应（PhaseII）：结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物34药物代谢酶专业性酶非专业性酶：细胞色素P450单氧化酶系（肝药酶）

35肝药酶的特性选择性低个体差异大易受药物诱导或抑制36肝药酶诱导剂

(Inducer)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等导致自身耐受性或交叉耐受性肝药酶抑制剂

(Inhibitor)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径

易导致药物中毒374.排泄(Excretion)：肾脏（主要）胆汁肺皮肤唾液乳汁等途径38Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌

重吸收39LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct意义40第三节速率过程41速率过程:体内药量随时间而变化的过程；是PK研究的中心问题时量关系与时量曲线42血管外单次用药后的时量关系曲线43Css-max<MTCCss-min>MEC多剂量静脉外给药的时量关系曲线44一、药动学参数1.反映药物吸收的定量参数生物利用度（bioavailability，F）定义：是指药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度分类绝对生物利用度:相对生物利用度:45意义：反映药物制剂质量的一个重要指标三个药厂生产的地高辛462.反映药物分布的定量参数

表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution，Vd)指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L。

D０为已知的给药量，C０为初始浓度；D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。Vd不代表药物在体内分布的真实体液容积。47意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C48房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见493.反映药物消除的定量参数消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值50清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC51二、药物消除动力学规律EliminationKinetics52

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化