人类朊蛋白疾病医学课件

人类朊蛋白疾病

人类朊蛋白疾病为人类所患的可传递性海绵性脑病(transmissiblespongiformEncephalopathies，TSEs)，包括:库鲁(Kuru)病、散发型Creutzfeldt-Jakob病(sCJD)、家族性Creutzfeldt-Jakob病(fCJD)、医源性Creutzfeldt-Jakob病(iCJD)、Gemtmann-Straussler-Scheinker病(GSS)、致死性失眠(FatMInsomnia，兀)，以新型变异型Creutzfeldt-Jakob病(nvCJDorvCJD)1朊蛋白概述

人类朊蛋白病的病原是一种抵抗蛋白酶消化的蛋白，这种蛋白被Prusiner命名为朊蛋白(pfionprotein，PrP)，意指是一种具有蛋白特性的传染源。PrP是由宿主染色体基因正常编码的一种蛋白，具有两种表现型：非病原型(细胞型)朊蛋白(PrPc)及病原型(异常型)朊蛋白(PrPsc)它们具有相同的氨基酸序列，但生物化学特性完全不同，从PrPc转变为PrPsc包括人类朊蛋白基因的一系列突变过程，最初的突变局限于一个神经元，一旦一个传染单位产生后，PrPsc与PrPc通过蛋白问相互作用，以PrPsc为模板，转化成一种新的分子形式。朊蛋白病的特点①该类疾病既是传染病，也是遗传病，还可以是个案病例。PrPsc作为致病因子，可经口或多种医疗操作等途径进行传播，经上述可能的发病机制而致病。②朊蛋白病可跨种属屏障传播。朊蛋白病在不同种属问进行传播比较困难，所需致病因子量大，潜伏期较长，这种现象称为种属屏障。但朊蛋白病可跨种属屏障传播，如疯牛病可从牛传染给人，使人患疯牛病。③朊蛋白病的致病因子PrPsc的扩增与分子生物学的中心法则相抵触。PrPsc不含核酸，它通过与PrPc相互作用，诱导后者变构而转变成PrPsc，从而实现自身增殖，其增殖过程不涉及核酸复制，与中心法则明显相左。④PrPsc蛋白质折叠不遵循经典Anfinsen原理。⑤在病变的脑组织中不出现伴随的免疫斗士白细胞，免疫系统不能识别具有相同序列但构象不同的两种朊蛋白。

PrP的发病率较低，全世界范围内大约每年每百万人中有1人发病，没有明显的性别差异。由于大部分病例疾病的进展较迅速，故年发病率和年死亡率是基本相同的。人类朊蛋白疾病根据流行病学特点，大体可分为散发性、遗传性及获得性三种类型。散发性朊蛋白病最为多见，约占总发病率的90％，遗传型朊蛋白病约占9％，获得性朊蛋白病临床发病率低，约为1％。

2流行病学特点

在疾病早期，因为共济失调的影响，患者的活动受限，易于跌倒，疾病的中晚期可出现肌阵挛、肌跳，额叶释放征，刺激相关的肌阵挛是疾病中晚期的特征性症状。少数病例可出现幻觉和痫性发作。病程平均为4-5个月，多死于各种并发症。脑电图通常表现为周期性或假周期性发作的三相波，或慢波背景上出现的O.5—2.0Hz的尖波(periodicsharpwavecomplexes，PSWCs)；但至少30％的病例没有这种特征性的表现，异常脑电图的检出有一定的时间窗，在疾病的早期和晚期较难出现，定期的脑电图检查是非常必要的。脑脊液检查大多正常，可伴有蛋白轻度升高，脑脊液中检测到14.3.3蛋白有助于本病的诊断。大约10％的病例在MRI的T2WI上基底核区表现为高密度影。额叶皮层海绵状改变（苏木精-伊红染色）大脑皮层细胞PrP沉着（KG抗体）DiagnosisofsporadicCJDcAwarenessofsCJDcArapidlyprogressivedementiacOtherearlyneurologicalfeatures(especiallycerebellarorvisual)cMyoclonuscExclusionofotherdiagnoses(includingotherformsofCJD)cMRIExclusionofotherdiagnosesFindingssuggestiveofsCJDcEEGPeriodicdischargescCSFExclusionofotherdiagnoses(e.g.nopleocytosis)Positive14-3-3------------PRIONDISEASESRSGKnight,RGWillJNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75(SupplI):i36–i42.doi:10.1136/jnnp.2004.0361373.1.3诊断4遗传型人类朊蛋白病

4.1家族性Creutzfeldt-Jakob病(fCJD)

fCJD指由于朊蛋白基因(PRNP)的遗传性突变而引起的CJD，是一种常染色体显性遗传的家族性朊蛋白病。虽然家族性CJD与sCJD的临床与病理表现很相似，但还是存在一定的区别，例如，fCJD患者的平均发病年龄比sCJD年轻12岁，平均病程长18个月，而且一些与特异性PRNP突变有关的综合征与sCJD的典型临床表现有所不同。

一般来讲，fCJD(E200K)与sCJD类似，但它的临床表现更多样性。记忆力减退和精神混乱是疾病早期的典型表现，很快出现进展性痴呆、锥体和锥体外系体征、共济失调和肌肉束颤。曾有病例报fCJD(E200K)患者可以出现核上性眼肌麻痹和脱髓鞘性周围神经病。脑电图常有CJD特征性的周期性同步放电，与其他家族性朊蛋白病不同的是，fCJD(E200K)的病程较短，一般在1年之内，这与sCJD相同。发病年龄范围广，从40—90岁，均可发病，但大多在60岁之前发病。本病的病理表现与sCJD相同。------------PRIONDISEASESRSGKnight,RGWillJNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75(SupplI):i36–i42.doi:10.1136/jnnp.2004.036137脑电图检查没有CJD常见的周期性同步放电。发病较早，多于50岁前发病，病程长短不一，约2～10年，通常死于继发感染。病理特征为散布整个皮质或区域性的抗人类PrP抗体阳性的淀粉样斑块(GSS斑块)沉积，常见于大脑及小脑皮质和基底节，很少有海绵样变。4.3家族性致死性失眠

这是一种非常少见的朊蛋白病，至今为止，在全世界范围内发现了数十个家系，最近报道在美国华裔人中首次发现了一个致死性失眠的家系。发病年龄从25-61岁，平均为48岁，病程l一2年。

典型的临床表现为难以治疗的失眠，长达数周甚至数月，伴随有自主神经功能障碍，共济失调，以及多种锥体和锥体外系症状和体征，认知功能正常，仅在疾病晚期出现智能障碍。自主神经功能障碍可表现为血压、心率、体温、呼吸频率、内分泌功能的阶段性改变，临床表现复杂多样。5获得型人类朊蛋白病

5.1医源性Creutzfeldt．Jakob病(iCJD)

朊蛋白疾病可通过被污染的制药原料和手术过程传递，输血、生物制剂的使用均是潜在的传染源。iCJD的临床特征与典型的CJD不同，患者大多有小脑的共济失调症状，罕有高级皮质功能的损害，脑电图表现为慢波，而不是sCJD常见的周期性三相波。在神经外科硬脑膜移植及眼科角膜移植等手术中曾发现iCJD的病例。虽然目前认为iCJD可通过全血、血浆提取物(如，静脉用免疫球蛋白)、器官移植而获得性传染，但仅有少量的证据证明朊蛋白疾病可通过血液及血液制品传染，已有2例患者因输血而传染，最近的l例病例报道，患者曾输用vCJD患者(取血时并未发病)的血液，后死于与CJD无关的症状，病理解剖发现在患者的脾、淋巴结有PrP的沉积，这种PrP的基因组成与供血者相同，初步显示了输用污染的血液可引起PrP在人类个体间的传递，但流行病学的调查尚未认为输血是iCJD的危险因素。5.3Kuru病

1957年，在新几内亚东部高原土著人中发现一种致命的亚急性中枢神经系统变性疾病。当地的土著民族有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗，用Kuru患者的脑组织悬液接种到大猩猩的脑内，大猩猩出现了与人一样的Kuru病症候群，从而证实此病因感染引起。

Kuru病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期4～30年或更长，通常较少累及大脑皮质，最早期临床表现为小脑运动失调，一般为进行性，伴随有细微的躯干、肢端和头部震颤。在病程第2—3个月，震颤粗大且程度加剧，并出现进行性共济。失调和运动障碍。早期智力常正常，后期则出现痴呆，常在6一9个月内死亡。6朊蛋白病的诊断(1)组织病理学检测是“金标准”：典型特征是脑组织广泛海绵状空泡变性，淀粉样蛋白沉淀及神经退行性改变。(2)生物学试验：将可疑患病动物脑组织匀浆(或其它组织匀浆)对其它动物(通常用小鼠)进行脑内接种或口服接种，然后观察被接种动物发病情况，实验动物脑内接种是传递性海绵状脑病的重要诊断依据，但观察期限较长，不同类型cJD传递成功率也不同。(3)免疫学检测PrP：包括免疫组化、免疫印迹及蛋白错误折叠的循环扩增等。免疫组化用于检测脑、淋巴网状组织及眼结膜等处的PrP”的存在。免疫印迹法是取可疑脑组织进行电泳和印迹分析，鉴于该方法的可靠性，自2000年1月起联合国已将其作为诊断可疑疯牛病和羊瘙痒症的法定方法。(4)脑脊液中标志蛋白检测：脑蛋白14-3-3是一种神经元蛋白，能维持其它蛋白构型的稳定。正常脑组织中含量丰富，而正常脑血清及脑脊液中不存在。当感染了传染性朊蛋白盾，大量脑组织被破坏，可使脑蛋白漏于脑脊液中，并且脑脊液中脑蛋白14-3-3含量与脑组织被破坏的程度成正比，该法检测朊蛋白具有较高的灵敏度和特异性。7朊蛋白病的鉴别诊断Alzheimer病、额颡叶痴呆、Lewy小体痴呆、腊样脂褐质沉积症、Huntington病、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化以及多发性硬

对Prion病尚缺乏特效治疗，此类疾病均毫无例外地为致死性的。主要措施为支持治疗。抗病毒剂阿糖胞苷、阿糖腺苷、干扰素和金刚烷胺等已被试用，但显效甚微。目前主要预防措施有(1)消灭传染源：高温消毒，134℃60min；5％次氯酸钙或1mm