医药魔方2020年医药魔方转化医学Top25靶点报告

TARGETSINTRANSLATIONALMEDICINE2TARGETSINTRANSLATIONALMEDICINE2020-------------------------------------------------------CATALOG HIVcapsid 03TIGIT 05IL-18 07KRASG12D 09WWP1 11GPRC5D 12FCRL5 13ICOS 14RIPK1 16OSM 17Siglec-8 19 GDF15/GFRAL 21FAS 22CFB 23 TAAR1 26ACVRA 27SOD1 29DPP-1 31AGT 32ALK2 34上市。NextPharma化医学模块自2020年上线以来，化医学数据，我们进一步挑选出2020年有重大突破的靶点，大致分次证实血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是ICOS拮抗性抗体的目标适在临床前模型中显示出极大的潜力。全文总结为最值得关注的Top需本报告数据库使用权限，请扫码刺突糖蛋白(Spike蛋白)以三聚体形式在病毒表面形成花冠结构，为冠状病毒特征结构，是病毒识别、进入宿主细胞的基础。该蛋白位点突变可能使得相应的药物失效，导致病毒逃逸。因此，针对S蛋白靶点药物，主要有两种策略：1)通过注射疫苗引发或增强机体免疫保护；2)药物结合S蛋白S1Spike与ACE2相互作用。目前有部分新型COVID-19疫苗即采用第一种策略。其特点是通过人类免疫系统识别SARS-CoV-2病毒表面的Spike蛋白，引发免疫应答持续清除宿主体内病毒，以达到预防感染的目的，如辉瑞与BioNTech合作的mRNA疫苗BNT162b2；罗氏与再生元合作V且还能够降低病毒Spike突变逃逸的可能。该抗体复方于2020年11月获得了FDA的紧急使用授权。礼来的bamlanivimab也在11月月获得了EUA，这也创造了抗体从开发到上市的时间图17：vixarelimab作用机制图18：nemolizumab治疗结节性瘙痒II期临床结果随着物质水平提高，NAFLD的发病率正呈上升趋势，2020年全球NAFLD的患病总数已多达19亿。NAFLD的肝脏组织病理学特纯性脂肪变性、NASH、肝硬化和肝细胞癌，绝大多数病例伴有肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病。甘油三酯在肝细胞的过度积累是肝脂肪变性的一个主要特征，这种病理模式现在被在肝脏中用于合成TG的脂肪酸可以从血浆非酯化脂肪酸池中获得，也可以通过肝脏从头合成脂肪通路生成新的脂肪酸中获得。FASN是催化脂肪酸从头合成途径的一种关键酶，FASN的达造成脂质合成的增加，导致NASH患者肝脏中积累多余脂肪酸合成酶曾是抗肿瘤药物的热门靶点，但脂肪酸合成酶抑制剂用于癌症治疗的研究进展缓慢，多数产品处于临床前研发FASCINATE-1(NCT03938246)结果。这项试验招募了99床试验中证明的组织学改善一致。积极的临offasnCFB补体蛋白是固有免疫系统的重要组成部分，是抵御病原体入侵的有效的第一道防线。旁路途径作为经典途径和凝结素途径的正反馈放大回路，其激活主要依赖于FB的蛋白水解裂解，FB是一种体介导系统疾病的潜在治疗价值，包括C3肾小球病、阵发性睡眠症、IgA肾病、膜性肾病等。此外，LNP023在所有[1]剂量下都显著抑制了关节中补体的激活。C3肾小球病是补体旁路途径过度激活引起的，导致过量的C3蛋白碎片在肾小球沉积。在接受LNP023治疗的患者中观察到，C3FBC酶水平阻断AP诺华公布了iptacopan治疗C3G的2期试验(NCT03832114)中期数据。接受iptacopan治疗的12例患者，第12周时，患者蛋白尿水平相较于基线显著降低49%(P=0.0005)。Iptacopan显示C。此外，根据eGFR评估结果，iptacopan可稳定肾功能。这种疗效在接受阵发性睡眠性血红蛋白尿症是由造血干细胞中PIGA基因的体细胞突变引起的，PIGA突变导致不能合成糖基磷脂酰肌醇锚 (包括补体调节因子CD55和CD59)，最终无法阻止红细胞的溶解。研究发现LNP023可有效阻止CD59阴性红细胞表面上的C3沉积。此外，通过中和性抗C5抗体治疗PNH不能完全阻断体外溶血，而AP抑制不仅可以阻断血管内溶血，还可以阻断任何由C3驱动的致病事件，因此有可能优于当前的抗C5护理标准。因此，FB抑制剂的开发可能会带来一种新的疗法，该疗法通过预防C3介导的血管内和血管外溶血，可以改善PNH患者的血液学反应，可能导致贫血的完全缓[2解]及不依赖输血。iptacopan及在Hb图片22：iptacopan临床结果aA精神分裂症是一种病因未明的严重慢性精神疾病，临床表现多样，通常分为3种：阳性症状、阴性症状和认知障碍，阳性症状表现为幻觉、妄想和多疑，阴性症状表现为冷漠、情绪低落和缺乏兴趣，认知障碍表现为注意力和记忆力的障碍。全球患者当前全球获批上市的精神分裂症治疗药物主要是通过阻断多巴胺D2受体发挥作用，这些药物能够改善患者的阳性症状，但大多数患者针对现有方案不能产生完全反应，相当一部份患者治疗效果不佳，且阴性症状和认知障碍仍无有效治疗手段。抗精神分裂症药物显著的副作用也是多数患者停药的原因，包括运受限于精[1]神分裂症这种疾病本身的特殊性，病因的复杂性，动物模型建造的难度，精神分裂症新药的开发几乎跟阿尔茨海默症一样是整个制药行业的重灾区。查询医药魔方全球新药数据库NextPharma可以发现，针对多巴胺D2受体之外靶点的精神eceptor精神分裂症和阿尔兹海默病显示出积极的临床受性受到激动外周组织毒蕈碱受体所引起的副Lilly发，并转让给了KarunaKarunaTherapeutics巧妙地将呫诺美林和曲司氯铵组合在一起，开发了一款呫诺美林和曲司氯铵的口服复方制剂 (xanomeline+trospium，KarXT)，不仅可以选择性的刺激脑中的M1/M4毒蕈碱受体，还可阻断其在外周组织中的作用，提高呫诺美林的耐受性，用于精神分裂症的治疗[1](见图23)。图片23：KarXT选择性激活脑部毒蕈碱受体人精神分裂症的2期临床试验到达主要终点，数据公布当天，这项2期临床试验(EMERGENT-1，NCT03697252)用以评估KarXT治疗精神分裂症的疗效和耐受性，经过5周的治疗，患者PANSS总评分相对于安慰剂组有11.6个点的改善(-17.4KarXTvs.-5.9placebo，p<0.0001)，远远超过了以往审批要求的5个点。同时，次要终点PANSS阳性和PANSS阴性得分均有明显降低(p<0.001)，安全性良好(见图25)。精神分裂症的市场规模增长迅速，预计2025年将达到140亿美元。KarXT有望成为近60年第一个具有全新作用机制的抗精神病药物，相比于当前基于多巴胺受体的抗精神病药具有差异化治疗的潜力，不仅对阳性症状有效，对阴性症状和认知障碍也有效，且不会引起体重增加、代谢作用和锥体外系副作用。S内源性的痕量胺是一类与经典单胺类神经递质(如DA、5-HT和去甲肾上腺素)结构相似的化合物，主要包括β-苯乙胺、p-酪胺、酪胺、去氧肾上腺素、章鱼胺以及色胺。痕量胺相关受体 (traceamine-associatedreceptor，TAAR)是一种新型G蛋白偶联受体家族，对痕量胺具有高度亲和力，对神经元的活动 (TAAR1-9)，TAAR1是研究最广泛的痕量胺相关受体，大部在于神经元、胶质细胞和外周组织[1]。TAAR1拥有多种功能，可以调节脑部多巴胺、血清素和谷氨酸的信号传导和外周组织的代谢和免疫反应。啮齿类和灵长类动物模型的研究结果提示，TAAR1激动剂对精神分裂症、抑郁症、药物[1]成瘾、皮质功能相关的认知功能损伤等疾病有一定的SunovionPharmaceuticals与PsychoGenics研发的SEP6是一款TAAR1和5-HT1A受体激动剂，但不结合多抑制中脑腹侧被盖区的一部分神经元放电，在临床前模型中显[2]。2020年4月16日，NEJM首次报道了SEP-363856治疗精神分裂症2期概念性验证临床(NCT02969382)结果，评估SEP3856治疗成人精神分裂症急性加重期的疗效和安全性。治疗4周后，SEP-363856组与安慰剂组PANSS总评分的平均变化为－17.2vs.－9.7(P=0.001)，相比于安慰剂组有7.5个点状均有显著疗效。在[2]SSPR26激活素(Activin)是TGF-β超家族的成员之一，包括激活素A和激活素B两种类型。激活素作为多功能细胞因子，结合不同I型和II型受体复合物，激活SMAD家族的级联反应，促进或抑制下早期研究发现，激活素A在骨骼中含量较高，刺激骨髓中破骨细胞的形成，通过阻断激活素和相关配体与ActRIIA受体的相互作用，观察到骨形成增加介导的骨量和强度显著增加。基于此发现，作为激活素选择性配体陷阱的sotatercept，率先开展了针对骨质疏松症的临床试验，1期临床结果积极。同样早期研究发现sotatercept可逆转无效红细胞生成，目前治疗贫血的适应症物学解释[4]。PH和组织学。这种作用比标准血管扩张剂治疗方案rcept的增殖，还表现出降低肺动脉压力，减轻右心室改善和血管重塑减弱的作用。这些特征正是构成肺动脉高压的重要因素(见图28)。随后于2020年6月，Acceleron首次公布了sotatercept治疗肺动脉高压的概念验证2期试验PULSAR (NCT03496207)临床结果。这是一项随机化，双盲，安慰剂对照的2期试验，入组106例患者。根据入组患者的WHO功能性等级(ClassIIorIII)，按照3：3：4比例随机接受安慰剂+SOC，0.3mg/kgsotatercept+SOC和0.7mg/kgsotatercept+SOC，治疗24周。研究结果显示，0.3mg/kgsotatercept+标准疗法vs.mgkgsotaterceptvs肺血管阻力 (PVR)降低了20.5%vs.33.9%vs.2.1%，达到主要终点。此平至少增加50米(58米vs.54米)，达到关键次要终点。疗法，这也是FDA突破性疗法注册通道自2012年建立以来第一个获得该资格的肺动脉高压药物。同样的，欧盟授予其治疗PAHPRIME这也是截止目前，唯一一个开展PAH适应的中位生存期从3年提高至了5年。针对肺动脉高压的治疗，主要涉及三条信号通路，包括内皮素-1(ETA和ETB)、一氧化氮 (sGC和PDE5)和前列环素(PGI2和IPreceptor)途径。例如波生坦、利奥西呱、西地那非、依前列醇等经典药物。尽管PAH药物和治疗方案已取得重大进展，但对PAH血管壁增厚并引起高血压的根本原因没有起到任何作用，同时伴有不良反虽然PAH的主要病理过程是肺血管重建，但右心室衰竭是其主要的死亡原因。Sotatercept对于减轻右心室肥厚，改善右心室功能的临床表现，使得sotatercept有潜力成为PAH领域的重要ncerMayovessabbbALS是最常见的神经肌肉疾病之一，由大脑和脊髓中的运动神经元变性引起，已成为严重的健康威胁。目前仅有少数疗法被应用于治疗ALS。ALS可分为两种类型，家族性ALS和散发性ALS，分别约占ALS病例的10%和90%左右。其中，家族性ALS由几种基因中的一种突变引起，遗传模式因所涉及的基因而异。大多数的患者是常染色体显性遗传模式。这意味着在每个在家族性ALS中，据约5%，占比最高的突变为C9orf72，约为ALS病例的38%。ALS病例是散发性的，这意味着它们不是遗传引起的。且仅有少数的致病基因突变被发现，SOD1突变占据约，Rosen等研究者发现SOD1基因的突变与家族性ALS有关，这也是首个被发现与ALS相关的基因突变。随后包括TARDBP、FUS、OPTN、VCPUBQLN2、C9orf72在内的至少SOD1主要功能是催化超氧自由基的歧化，消除自由基引起的氧化应激。而基因突变导致SOD1蛋白构型发生变化，一方面大量高毒性自由基不断积累，另一方面错误折叠的SOD1蛋白发生沉积，造成对神经细胞的毒性作用。目前，在SOD1的五个外显子非编码区的六核苷酸重复序列(GGGGCC)大量扩增，这一大学的研究者发表了一GR破坏神经元在细胞质和细胞核之间的蛋白质运输方式来促进TDP-43聚集。同时，在这项研究中首次证明ASO药物可以减少利鲁唑，主要通过抑制谷氨酸释放、稳定电压依赖性钠通道的失活状态，增加细胞的存活率来达到治疗目的，是临床治疗的首选用药。同样的，分别于2015和2017年获得日本和FDA批准用。有潜力治愈ALS的疗法正在探索中，包括由Ionis和Biogen合作开发的两款反义疗法IONIS-SOD1Rx和IONIS-C9Rx，分别用于治疗由SOD1和C9orf72突变导致的ALS。以及编码ataxin-2蛋白并调节TDP43表达的基因修饰剂特定基因组特征的亚群入手，为这种“毁灭性”致命疾病的遗gYJPePP非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)存在巨大未满足临床需要。这是一种由于机体循环发生感染、炎症和肺组织损伤，造成支气管永久性扩张的慢性肺部疾病，目前还没有专门针对NCFBE的治疗方法获批。支气管扩张患者具有较高的恶化风二肽基肽酶1(DPP-1)的激活与中性粒细胞炎症发生密切相关。支气管扩张患者痰液中，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(包括中性粒细胞弹性蛋白酶)的活性和数量较高，并在加重期进一细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的同时在中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE)，蛋白酶3(Pr3)和组织蛋白酶G(CatG)发挥活性过物类似物药物设计过程中，采用C端引入亲电基团，N端伯胺裸制剂代谢稳定性较差，同时也容易引发脱靶毒性，所以导致研Brensocatib是一种高选择性和生物利用度的小分子口服可逆DPP-1抑制剂。其优势在于其C端为五元内酯环，N端以仲胺代替伯胺，保证与DPP-1亲和力的同时使得LogD达到物利用度，保证代谢稳定性[2]。今年的ATS上， Insmed公布了Brensocatib临床Ⅱ期试验WILLOW (NCT03218917)的详细数据，与安慰剂相比，Brensocatib治疗组显著延缓了首次发作的时间(对于10mgbrensocatib与安慰剂，P=0.03；对于25mgbrensocatib与安慰剂，P=0.04)，同时10mg和25mg两个剂量治疗组患者在24周的治疗期内，痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶的活性均较基线降低，也证明了Brensocatib的临床获益。作为潜在的首个支气管扩张特效药，FDA也基于该结果授予了BTD资格，治疗非囊性纤维化支气管扩张。引发关注。BTD图片32：Brensocatib转化医学重要文献肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在调节血压和电解质平衡中发挥关键作用，血管紧张素原(Angiotensinogen，AGT)是一种主要在肝脏合成的糖蛋白，位于RAAS系统的最上游，是所有血管紧张素的唯一前体，在包括高血压、动脉粥样硬化和肥胖等多种疾病中发挥着复杂的作用[1](见图33)。Alnylam研发的ALN-AGT是一种靶向肝脏AGT合成的RNAi疗法，采用了Alnylam专有的增强稳定化学GalNAc偶联技术，通2020年11月13日，Alnylam在美国心脏协会(AHA)2020年科中期数据，结果表明，接受单次ALN-AGT治疗的患者血清AGT呈剂量依赖性降低。在第8周时，200mg剂量组平均AGT降低tro试验中ALN-AGT显示出良好的耐受性和可接受的安全性，支持其进一步开发。大多数不良事件为轻中度，不需干预即可解决，未观察到低血压症状、治疗相关严重不良事件和有临床意义的血清丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐或血钾升高。善了对肾脏的安全性，单次给药能够获得平稳且持久的血压改善。长期随访结果显示，血清AGT降低持续3个月以上，提示ALN-AGT每季度一次或更低频率的给药潜力。Alnylam计划于ALNAGT研究单药或联合标准疗法的疗效，同时考察q3m或q6m给