博尔纳乙肝疫苗课件

HepavaxGene®

TM

全球第一个汉逊酵母基因重组乙肝疫苗2内容乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM3Crucell

BringingInnovationtoGlobalHealthHeadquartersR&DSales&Marketing荷兰，莱顿Sales&Marketing

中国，上海5乙型肝炎:全球性的公共卫生问题20亿人被感染，3.6亿慢性携带者每年100万人死于乙肝(肝硬化，肝癌)WHO2002,2003根据2008年4月最新公布的普查数据，我国1－59岁人群的乙肝表面抗原携带率为7.18％6乙型肝炎感染与年龄患者感染乙肝时的年龄是决定疾病结果的主要因素慢性感染症状性感染感染时的年龄WHO/V&B/01.317乙型肝炎并发症过程示意图乙肝病毒的感染急性乙型肝炎短时，不明显的感染临床症状性感染康复90%70%30%100%99%1%慢性乙型肝炎肝硬化“健康”HBsAg携带者肝癌10%10-30%70-90%急性肝衰竭死亡潜伏期30至60年9隐匿性乙型肝炎病毒感染/OBIHBsAg和抗-HBs阴性但抗-HBc阳性的血液可引起输血后HBV感染，提示单独抗-HBc阳性者也可以携带HBV并引起感染。目前大多数学者将HBsAg阴性的HBV感染称为隐匿性HBV感染（occulthepatitisBvirusinfection,OBI)OBI患者可能通过输血或组织器官移植传播HBV，是HBV高流行区乙肝疫苗免疫失败的重要原因。Luo等在广州的乙肝疫苗无应答者中用PCR方法调查，发现潜在的HBV感染占60－70％，认为HBsAg阴性的HBV感染可能是我国乙肝疫苗免疫失败的主要原因之一。乙肝病毒突变即存在逃逸突变也是一个重要原因。10内容乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM11乙肝疫苗的发展多形汉逊酵母表达系统重组疫苗上市（啤酒酵母表达系统）血源性疫苗注册发现了澳大利亚抗原1995年1986年1981年1965年13不同的表达系统表达系统的复杂程度AprotininHepatitisBvaccine细菌细胞培养InsulinFactorVIIIEPOAlpha-1anti-trypsinLactoferrin真菌Enzymes:LipasesCellulasesAmylasesPhytaseOxidaseHumanGrowthHormoneHirudin蛋白的复杂程度转基因动植物YeastH.polymorphaLactoferrin不同的表达系统生产HBsAg，其抗原糖基化程度是其主要区别之一14内容乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM15硫柳汞在疫苗中的作用最早在1930年代开始应用生产过程中加入:抑制细菌繁殖(如流感疫苗的生产)灭活疫苗的抗原(如百日咳疫苗的生产)稳定疫苗抗原(如乙肝表面抗原)致使成品中有痕量的硫柳汞成品中加入作为防腐剂:防止微生物污染杀灭细菌和真菌是硫柳汞残留的主要原因硫柳汞ThiosalicylateEthylmercuryO-Na+SO-Na+Hg17硫柳汞的危害迟发型局部过敏反应潜在的危险神经发育紊乱心脏病儿童自闭症注意缺陷多动症（ADHD）语言迟滞－－－婴儿可能缺乏汞清除的能力，在新生儿生长发育的关键阶段即使接触到的是低剂量的汞也会导致神经性的紊乱。18官方立场–最好使用不含硫柳汞的疫苗美国‘要求生产商明确作出书面承诺和计划，以尽快消除和减少疫苗中的汞含量’

AAP/USPHS1999加拿大‘…推荐在婴儿中使用不含硫柳汞疫苗’

CanadianNACI2003欧洲‘针对婴儿和幼儿的接种预防措施，应当谨慎地欢迎不含硫柳汞或其他含汞防腐剂的疫苗使用’

EMEA1999

NACI NationalAdvisoryCommitteeonImmunization

AAP AmericanAcademyofPediatrics

USPHS UnitedStatesPublicHealthService

EMEA EuropeanAgencyfortheEvaluation

ofMedicinalProducts19乙肝疫苗益可欣益可欣TM的生产3.收获细胞4.细胞裂解5.澄清6.吸收7.离子交换层析8.极性过滤9.离心过滤10.凝胶过滤层析11.无菌过滤

2.主要发酵1.种子发酵

上游流程下游流程生产过程完全不添加硫柳汞21内容乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM22益可欣TM–

现状全球用量最大的乙肝疫苗之一:全球已销售6亿剂WHO认证，销往:>90国家和跨国组织PAHO和

UNICEF从1995年起，供应超过1.3亿剂可靠的疫苗供应:大规模的生产能力快速交货超过2亿名儿童接种了益可欣TMPAHO,泛美健康组织

UNICEF,联合国儿童基金会23益可欣TM–优秀的安全纪录基因重组乙肝疫苗的安全性已经多年的实践证实和世界所公认14项临床研究:1500名受试者无严重的不良反应事件上市后监测:1998年1月至2003年4月销售2.12亿剂只有42例不良反应事件

大多数为轻中度(41例不严重),

数天内可完全恢复极低的自发病例上报率

(每20万剂)GCVC200325益可欣TM–针对乙肝的快速保护1HieuNT1996;2TimmermansITF,etal.2002

3AbrahamP,etal.2000;GMT,geometricmeantiter国家受试者n剂量血清保护率(%)GMT(mIU/ml)越南1新生儿12410mg/0.5ml97446.5菲律宾2儿童(0–10yrs)8110mg/0.5ml94300.6印度3成人(18–45yrs)3020mg/1.0ml100503.50-1-2-月接种程序**为了获得理想的免疫效果推荐在第12月接种第4针进行加强免疫26益可欣TM产品特性描述 抗乙肝病毒感染的主动免疫

可在包括新生儿在内的任何年龄段接种接种

肌内

特殊情况下皮下注射

(e.g.血友病)

成人:三角肌

新生儿/婴儿:建议在大腿侧面剂量

新生儿/婴儿:*10mg/0.5ml

青少年/成人:*20mg/1.0ml－（10岁以上）程序 0-1-6月

0-1-2月包装

单剂瓶装

1,10or50包装单位*不同国家的年龄段会有所不同29益可欣TM

–与安在时®相比的血清保护率

(0-1-2程序)BernaBiotech2004,Dataonfile30益可欣TM–长期保护NguyenTH,etal.2002

GMT,geometricmeantiter益可欣TM对HBV感染产生极好的长期保护作用新生儿中0-1-2月接种程序31益可欣TM

:具有良好的耐受性要求上报的不良反应事件(%)益可欣TMHepavaxGene®TC安在时®局部

任何

发红

肿胀

疼痛

30.3

2.4

1.0

28.2

29.8

2.4

0.7

28.8

22.6

2.1

0.7

19.9全身性

任何

发热(38ºC) 皮疹

搔痒

不适，疲劳 关节痛

肌痛25.5

1.4

1.4

0.7

8.8

14.6

5.1

14.625.1

0.7

5.1

1.7

7.8

14.6

3.4

13.2

24.7

0.7

4.1

1.4

8.9

13.0

4.1

15.1RebedeaIetal.2006结论：益可欣TM与安在时®具有类似的安全性和耐受性32益可欣TM的热稳定性WHO立场文件：乙肝疫苗具有良好的热稳定性145℃下一周37℃下一个月WHO正在考虑：乙肝疫苗的运输和现场接种时可无需使用冷链1严禁冰冻！（1）OutofColdChain:ConsiderationsforHepatitisBVaccine,JulieMilstien,UniversityofMarylandSchoolofMedicine33益可欣TM

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