强心苷类课件

天然药物化学（TheMedicinalChemistryofNaturalProducts）第九章强心苷类甾体化合物：

天然存在的甾体类成分种类很多，包括动植物甾醇（也称固醇）、植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起着重要的作用。

在甾体母核上，大都存在C3羟基，可和糖结合成苷。而C17侧链有显著差别，根据C17侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。基本结构和分类天然甾类化合物的分类及甾核的稠合方式（一）概述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作用。1785年，W.Withering使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。

天然存在的强心苷元洋地黄毒苷元乌沙苷元夹竹桃苷元绿海葱苷元蟾毒素OOOHHO黄花夹竹桃黄夹苷甲黄夹苷乙羊角拗R为L－夹竹桃糖羊角拗苷蟾蜍蟾毒灵（一）概述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性二、化学结构和分类

强心苷是由强心苷元（cardiacaglycone）与糖二部分构成。（一）苷元部分1.基本结构（1）苷元母核

苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为顺式如洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式如乌沙苷元(uzarigenin).C10，C13，C17位有侧链，C10，C13多为β-CH3。C17位侧链为不饱和内酯环，多为β－构型。C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。－O－（环氧基）：多位于7,8β，8,14β，11,12β位。2.结构类型根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为：甲型：C17位侧链为五元环的△-内酯乙型：C17位侧链为六元环的△-

-内酯这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无强心作用。

甲型强心苷元：C17位上连五元不饱和内酯环，即△αβ-γ-内酯----强心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。

C3-OH少数为α-构型，命名时冠以表(epi)字，如：（二）糖部分构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH分为α-OH（2-OH）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。（三）糖和苷元的连接方式

强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：

Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y

Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y

一般初生苷其末端多为葡萄糖。植物界存在的强心苷，以I、II型较多，III型较少

例:

I型II型：III型：

大量的研究证明，强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。(四)强心苷的结构与活性的关系1.甾体母核

甾体母核的立体结构与强心作用关系密切。

(1）C/D环反式稠合（C14-OH或H处于α－构型），C14-OH发生脱水（C8，C15），强心作用降低或消失。（2）甲型强心苷A/B顺式3β-OH有活性，3α-OH无活性

A/B反式3-OH（β或α）有活性2.不饱和内酯环

C17所连不饱和内酯环必须是β－构型（17α-H），不饱和内酯环不能发生开环，氧化或双键移位，否则强心作用降低或消失。

3.取代基

强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增强；

C10位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。引入5β，11α，12β-OH活性升高

1β，6β，16β-OH活性降低引入△4（5）活性升高△16（17）活性降低或消失增加成CH3CO-(糖或苷元)活性

4.糖部分

强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的种类、数目对强心苷的毒性会产生一定的影响。一般来说，苷元连接糖形成单糖苷后，毒性增加。随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减少，又使毒性减弱。如毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较，结果见表。表毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较

从上表可知，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖苷＜二糖苷＜单糖苷＞苷元。单糖苷因水溶性低于二糖及三糖苷，而亲脂性强，与心肌细胞膜三的类脂质亲合力强，故毒性大。

表洋地黄毒苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较

苷元相同的单糖苷，糖越接近心肌正常代谢产物，则毒性越强。由上表可知，单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷＞甲氧基糖苷＞6-去氧糖苷＞2，6-去氧糖苷。乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元>单糖苷>二糖苷乙型强心苷元的毒性>相应的甲型强心苷元（一）概述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性三、强心苷类㈢理化性质1．一般性质⑴性状

多为无色结晶或无定形粉末.味苦（C17位侧链为α构型者无苦味且不具旋光性）。对粘膜具有刺激性。(2)溶解性：

苷：可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；

不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂；

弱亲酯性苷：略溶于氯仿-乙醇（2：1）强亲酯性苷：略溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3：1）苷元：易溶于乙酸乙酯、氯仿等弱极性溶剂；难溶于水、丙酮等极性溶剂；

在分析苷解释某些强心苷的溶解性质，还必须注意：A、苷元相同，非去氧糖多，水溶解性大例如：原生苷＞次极苷；B、分子中羟基多（非缔合羟基），水溶性大例如：乌本苷＞洋地黄苷；C.分子中羟基发生缔合，水溶性减小例如：毛花洋地黄苷C＞毛花洋地黄苷B原因：

2．苷键的水解强心苷中苷键由于糖的结构不同，水解难易有区别，水解产物也有差异。水解方法主要有酸催化水解、酶催化水解。酸催化水解：

(1)温和酸水解

(2)强酸水解

(3)盐酸丙酮法水解(1)温和酸水解采用稀酸—H2SO4、HCl等（0.02~0.05mol/L）反应条件—含醇短时间加热回流(30min~数小时)水解对象——2-去氧糖不适用于——2-羟基糖水解过程如下：2-羟基糖易产生下式互变，阻挠了水解反应的进行，故在此条件下不能水解2-OH糖。

I型苷元+α-去氧糖-o-葡萄糖+数个α-

去氧糖

由于条件温和，苷元不会发生脱水反应，并仅选择性地水解α-去氧糖苷键，因此常得到α-去氧糖的单糖,连有glc双糖，三糖等低聚糖。但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类，在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不到原生苷元。0.02-0.05mol/L盐酸或硫酸烯醇（2%左右）加热0.5-数小时例：

三、强心苷类㈢理化性质(2)强酸水解酸的浓度——3~5%水解条件——延长水解时间；同时加压反应特点——引起苷元脱水；可得到定量葡萄糖如：羟基毛地黄毒苷，用盐酸水解，不能得到羟基毛地黄毒苷元，而得到它的叁脱水产物。（结构中C3连糖、C14-OH、C16-OH）I、Ⅱ、Ⅲ型强心苷均可水解。

三脱水羟基毛地黄毒苷元三毛地黄毒糖羟基毛地黄毒苷3-5%HCl（3）酶水解法含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解α-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。

蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。

另外，无论是哪一种酶，水解不具乙酰基糖基苷的速度>具有乙酰基糖基苷。乙型强心苷比甲型苷易水解。

（4）碱水解法强心苷的苷键为缩醛结构，可被酸或酶水解，而不被碱水解。碱试剂主要使分子中的酰基水解、内酯环裂开、△20（22）转位及苷元异构化等。A.酰基的水解在强心苷的苷元或糖基上常有酰基存在，一般可用碱试剂处理使酯键水解脱去酰基。NaHCO3,KHCO3-----使α-去氧糖上的酰基水解，而α-羟基糖及苷元上的酰基多不被水解；

Ca(OH)2,Ba(OH)2----使α-去氧糖、α-羟基糖及苷元上的酰基水解；

NaOH碱性太强，不但使所有酰基水解，还使内酯环开裂，故很少使用。

B.内酯环的水解

NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂，酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂，酸化后不能闭环。

甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚甲基，C14羟基质子对C20的亲电性加成作用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用开环而生成开链型异构化苷。乙型强心苷在醇性KOH溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成酯，再脱水形成开链型异构化苷。3．显色反应

强心苷颜色反应是由苷元甾核、不饱和内酯环、2-去氧糖三部分产生。⑴作用于甾体母核的反应与甾体皂苷元反应类同，如L-B反应、三氯醋酸反应（Rosen-Heimer反应）、三氯化锑（或五氯化锑）反应等。全饱和甾类、C3为酮基(无羟基)的化合物呈阴性⑵作用于不饱和内酯环的反应

（活性次甲基显色反应）适用对象——主要用于甲型强心苷（作用于五元不饱和内酯环）反应原理——不饱和五元内酯环，在碱性溶液中双键转位能形成活性次甲基，从而能够与某些试剂反应而显色。

反应名称试剂颜色

max(nm)Legal反应亚硝酰铁氰化钠深红或兰470Kedde反应3,5-二硝基苯甲酸深红或红590Raymond反应间-二硝基苯紫红或兰620Baljet反应苦味酸橙或橙红490间二硝基苯反应机理：三、强心苷类㈢理化性质⑶作用于2-去氧糖的反应①Keller-Kiliani反应：两液间：毛地黄毒苷绿色羟基毛地黄毒苷洋红色异羟基毛地黄毒苷黄棕色应用对象——具有游离的2-去氧糖、能水解出2-去氧糖的强心苷三、强心苷类㈢理化性质②对二甲氨基苯甲醛反应：（作为显色剂）样品点于滤纸上，喷试剂，90℃加热30秒，显灰红色斑点试剂——1%对-二甲氨基苯甲醛乙醇液-浓盐酸4:1三、强心苷类㈢理化性质③呫吨氢醇（Xanthydrol）反应样品+试剂→水浴加热3分钟→红色试剂——10mg呫吨氢醇溶于100ml冰醋酸，加入1ml浓硫酸④过碘酸-对硝基苯胺反应：（作为显色剂）强心苷+试剂→黄色2-去氧糖过碘酸(黄色)（一）概述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征四、提取分离

无论提取分离哪一种成分，我们都要考虑“两个分开”的问题，即把所要的成分与不要的成分（杂质）分开,把这一类成分中的各个单体分开，同时还要注意所要成分不能发生任何结构上的变化。因此在设计提取分离方案时常常要考虑“杂质”，“所要成分的混合程度”和“成分的稳定性”这三个因素的影响。提取分离强心苷也是这样，要考虑这三个影响因素。杂质:多为糖类、皂苷、色素、鞣质、油脂等成分，量大，水溶性杂质（皂苷还可增加脂溶性强心苷在水中的溶解度，乳化、助溶作用）溶解度与强心苷相似，纯化困难。强心苷多为中性，故不能用黄酮（如芦丁）那样的碱溶酸沉法纯化去杂质。

混合程度：多为几个到几十个单体苷混合共存，结构性质相似，可借分离利用的性质少。（酸碱性，特殊官能团不可能利用，只有溶解度即极性可能利用）分离困难

稳定性差：易酶解，遇酸碱易产生脱水，异构化，水解反应，提取分离时必须谨慎（保酶，杀酶，酸碱处理要温和）

提取分离的影响因素：（一）提取

主要利用强心苷的溶解度进行。（溶于水，甲醇，乙