新药评价基础课件

新药评价基础学习要求：认真听课必要记录掌握重点强调应用袁伯俊第一章概述第一节新药评价目的和意义第二节新药评价简史第三节新药的寻找第四节新药评价内容第五节新药评价程序第六节新药注册第七节新药研发建议第一节新药评价目的和意义一、新药和新药评价的定义

新药指我国未上市销售的药物

新药评价从发现评选申报到上市全过程的研制审批和监督二、为什么要进行新药评价药品是特殊的商品“人命关天”药品的特殊性专属性双重性限时性质控严格性反应停惨案(17个国家.1959-62)三苯乙醇降血脂(美.1959-62)异丙肾上腺素治哮喘(澳.1960-66)氯碘喹啉(日本.1964-70)已烯雌酚“定时炸弹”(美.1966-72)我国的情况我国每年有近20万人死于“药害”每年抗生素耳聋3万儿童乙双吗啉引发肿瘤左旋咪唑间质性脑炎感冒通发生肾损口服酮康唑急性肝坏死中药毒副反应绝不能忽视中草药注射剂过敏性休克四、现实需要迫在眉睫 世界医药市场假药泛滥 发展中国家尤其突出 发达国家也不例外

我国现状更是迫切主要表现 百业经药全民办厂 村村点火户户冒烟 当县长办药厂要发财倒药材 要致富开药铺药商奸商一路货五、学科发展意义深远 新药评价促进学科发展 多学科各部门高人才参与 学科发展全面提高新药评价水平 合成工艺革新加固药学基础分析技术创新药物质量研究提高新剂型研制充分利用资源药理高通量筛选克服新药研发瓶颈毒性研究提高上市安全性临床研究最终决定新药命运第二节新药评价简史一、古代的新药评价(萌芽期)19世纪以前我国古代新药评价成就辉煌神农尝百草－日遇七十毒周代“山海经”120种(动物为多)“周礼”记载周武王设医师管医药诸事东汉专置药丞后汉“神农本草经”365种药二、近代的新药评价(发展期)19世纪－20世纪50年代基础医药学的发展德国药师1803年提取吗啡法国药师1820年提取纯奎宁19世纪后期德国染料工业合成新药实验药理学开始应用20世纪上半叶尤其是二次大战前后30－50年各类新药大量发现新药研究的黄金期原因科学技术发展战争造成需要药政管理不严临床使用方便研究周期短成功率大积极性高成绩喜人药害事件隐患形成三、现代新药评价(成熟期)20世纪60年代以来1.新药管理不断加强一系药政法规出台1906年美国第一个食品药品法1938年美国修订食品药品法1962年美国再次修订食品药品法1980年美国第三次修订食品药品法药理高通量筛选瓶颈消除各种实验动物模型成功应用毒性评价可靠性因GLP更有保证药代动力学的兴起并广泛应用临床药理学兴起并逐步成熟GCP制剂生产GMP保证药剂质量3.新药评价技术和要求国际统一ICH会议召开统一测试标准药品质量评价有效性评价安全性评价生物技术药物的安全性评价临床评价四、我国的新药评价古代辉煌近代落后现代紧赶

1963年卫生部“关于药政管理的若干规定”1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法”1978年卫生部“药政管理条例(试行)”1979年卫生部“新药管理办法(试行)”1980年卫生部修改“新药管理办法”

第三节新药的寻找一、经验积累原始有限有用“神农尝百草”尝试经验中药单方验方“百万锦方”二、偶然发现认真细心惊人青霉素(1928年)弗莱明VitB1(1936年)埃杰克曼双香豆素牛吃黄零陵草大出血Vitc航海中发现乙醚炉边聊天氯乙烷拿破仑莫斯科冬战异丙嗪作为抗组胺药弃去后在动物上有延长麻醉作用利多卡因骆驼不吃芦苇利眠宁拾遗而得氯丙嗪作为冬眠用三、化学合成重要手段组合化学定向合成先导或目标化合物增强活性增加选择性降低毒性转变体内转化改变理化性质降低成本光学异构体拆分五、药理筛选关键瓶颈突破定向筛选HTPS综合筛选一药多筛普筛六、代谢启迪合成有效代谢物模拟有效代谢物修饰有效代谢物七、剂型改进长效缓释制剂透皮吸收制剂脉冲式给药靶向给药粘膜吸收制剂中枢部位钙拮抗剂尼莫地平硝苯地平血管紧张素I转化酶抑制剂卡托普利冠心病治疗药扩张冠脉减轻心肌负担(前后负荷)减低心肌耗氧量心得安等十、临床发现大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药。病人发现新药金则胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病SDA发现酚酞在临床作为泻药应用十一、发现新药新途径内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等)生物技术药物的大部分是内源性物质十二、老药新用不断涌现 专著有：陈冠容老药新用35种府军常用药物新用途手册168种 李世文老药新用途225种阿托品阿斯匹林利多卡因甲硝唑黄连素利特灵第四节新药评价内容一、按评价学科分(一)药学评价名称结构或组份理化性质原料药生产工艺制剂处方及工艺定性鉴别含量测定杂质检查原料药和制剂的稳定性质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准中药提供药材来源及检定依据生态特征栽培及加工技术药材性状组织理化鉴别标本生物制品提供 生产用原材料研究资料(组织细胞菌株等) 收集构建传代保存 种子库的建立检定 其它原材料的来源及质量标准 临床用药物制造检定规程记录(二)临床前药理主要药效学二种模型量效关系指标客观阳性对照空白对照时效关系临床给药途径二种动物体外试验至少重复3次作用机理(全新药)一般药理三个剂量临床途径时效变化神经系统心血管系统呼吸系统药代动力学三个剂量二种动物临床途径8～12个采样点药动学基本参数方法学考证分布排泄(三)临床前毒理学急性毒性毒性症状LD50二种动物二种途径长期毒性三个剂量临床途径空白对照动态观察中毒症状中毒剂量动物选择指标测定二种动物靶器官安全剂量毒性性质病理描述病理照片统计处理毒代动力学三个剂量6-8点主要毒代参数AucCmaxTmax特殊毒性遗传生殖致癌性局部毒性过敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依赖性作用于CNS药物(四)临床药理学I期临床耐受性药代II期临床双盲随机对照判断疗效III期临床开放试验疗效安全性IV期临床上市后监督扩大病种安全性二、按药品注册管理办法分化学药中药生物制品(27/32项)(28/33项)(28/38项)综述资料1~6项(6项)6项6项药学研究7~15项(9项)12项9项药理毒理16~27项(12项)10项13项临床研究28~32项(5项)5项5项其他－－5项第五节新药评价程序一、基本程序发现新药十二种可能途径评选新药分临床前和临床INDNDA药理药学毒理制剂药代分析临床新药评价程序新药评价程序二、临床前评价与临床评价的关系临床前是保证 临床是关键临床前完善临床安全有效可控临床前未做临床成功也有临床前未做或未完善药害事件临床前否定临床免药害临床出事进而发现新药临床前要求太严影响新药研发临床出事立即停止免更大药害第六节新药注册

详见第八章药品注册第七节新药研发建议一、基本条件高级人才足量资金精于管理二、基本思路坚持特色发挥优势注重创新抓住重点三、基本做法瞄准市场明确方向选题立项科学论证正反兼听慎重决断熟韵办法类别准确对号入座基础研究注重创新精心设计