抗菌药物的临床应用

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抗菌药物的临床应用

龙启才

（中山大学药学院临床药理研究所，广州510080）

Tel:87331782

2一、抗菌药的使用现状问题：适应症过宽，逢发热必用；缺乏系统的抗菌药物知识，用药方式不当：品种多，缺知识更新和药物使用的继教体系，不适当联用；过于依赖抗菌药，导致外科预防用药过多；不重视病原检查，抗菌药物应用无的放矢。3①革兰阴性菌中的β－内酰胺酶，特别是ESBLs问题②先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古霉素的问题③其他细菌的耐药问题90年代后面临细菌耐药的三大问题4二、抗菌药物治疗合理应用1.重视病原学的状况充分了解医院内细菌的耐药(不同年代,不同病房）和药物敏感情况5同一种细菌在同一单位不同病房对同种抗生素敏感率不同某医院绿脓杆菌对头孢他啶(复达欣)的耐药率

199920002001普通病房24%24%24%ICU病房26%50%70%6G-杆菌不同年份对抗菌药物的敏感率(%)抗菌药物1999.10～2000.102000.11～2001.102001.11～2002.10大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌头孢唑林7168……5148……5662……奥格门汀4045……5548……3857……头孢他啶959790858778807946头孢噻肟88741562661260528氨苄西林240.150……116……庆大霉素637177506051445431丁胺卡那968492937172938346环丙沙星477187396573415756亚胺培南10010084989883989874氨曲南878758637240716029哌拉西林353593264277143646氯霉素…………15…………10…………6郭清莲等：医院感染革兰阴性菌的耐药性变迁.中华医院感染学杂志.2004；14:(1):89-907三年间产ESBLs菌的检出率年大肠埃希菌肺炎克雷伯菌株检出率株检出率99.10-00.102215.3%2020.8%00.10-01.102819.4%3033.3%01.10-02.103529.2%4148.8%郭清莲等：医院感染革兰阴性菌的耐药性变迁.中华医院感染学杂志.2004；14:(1):89-9082.重视抗菌药物应用的指征《指导原则》强调：诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药诊断为细菌性感染者或由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染方为应用抗菌药的指征。诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征。要求：必须提高确诊细菌及其它致病微生物所致感染的能力，并能依据临床表现、有关化验等辅助检查结果及流行病学资料排除病毒性感染的可能。93.对细菌耐药性的防治措施根据细菌耐药动态和发展趋势，有计划地将抗菌药物分批、分期交替使用。细菌耐药性一旦产生后，并非一定稳固，在停用有关抗菌药物一段时期后敏感性又可逐渐恢复在医院内应严格执行消毒隔离制度，以防止耐药菌的交叉感染。病人致病菌属耐药者应予以隔离，以免医院环境为耐药菌所污染医院内医务人员的监测，对常与病人接触的医生、护士应进行定期检查带菌情况，以排除医务人员作为耐药菌的传染源，散播医院内感染。

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尽早查明感染病原针对性用药

根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物药敏试验；住院病人在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人根据病情需要开展药敏工作。危重：未获知病原菌及药敏结果前，根据发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，疗效不佳要调整给药方案。11不要忘了新发现的细菌感染的可能性年代细菌名称引起的疾病1977LegionellaLegionnaires’病嗜肺1977Campylobacterjejun全球肠道病病原1981产毒性金葡菌细菌中毒休克综合征1982E.coliO157:H7出血性肠炎、尿毒症1982BorreliaburgdorferiLyme病1983Helicobacterpylori胃、十二指肠溃疡1992霍乱弧菌O139霍乱新菌株1992Bartonellahenselae猫抓病124.病原体未确定,先经验治疗严重感染的“经验”治疗(1)尽可能估计感染的部位，呼吸道？泌尿道？肝胆道？CNS？(2)感染部位存在细菌及其对药物敏感度，注意流行病学肺炎：院外感染，球菌，青霉素类、万古霉素、1、2代头孢菌素院内获得性肺炎，阴性杆菌，氨基甙类、3、4代头孢菌素军团菌肺炎（夏季、耳痛、鼓膜炎）：红、利福平、克拉霉素

肺炎支原体肺炎：红、克拉、罗红13病原体未确定,先经验治疗(3)本地区或本单位前1~2年该细菌对抗菌药物敏感情况的报告(4)严重感染、院内感染考虑到混合感染（需氧与厌氧菌、G+与G-杆菌、合并真菌感染）受益群体：

非中性粒细胞减少的重症感染患者，如HAP，VAP，菌血症，严重败血症(包括细菌和真菌病原体)，重症社区获得性肺炎，脑膜炎14严重感染的“经验”治疗起源不明的发热

中、重度粒细胞减少和/或临床病灶b-内酰胺类+氨基甙类

48~72h后评估

未找到致病菌

血液培养液中确认G+和G-致病菌，根据致病菌的敏感性调整抗生素无反应有反应无反应有反应不再用氨基甙类但用b-内酰胺类7天以上

不明原因发热持续治疗7天以上

菌血症继续存在或有重复感染

初步改善，第5天加万古霉素

粒细胞数升粒细胞数稳定但还降

继续用抗生素等粒细胞数量恢复正常没有发现临床病灶第7天用二性霉素B，继续用抗生素，检查有无局部感染，有无药物、血液产物、出血、血栓等非感染性发热没有发现临床病灶粒细胞数稳定但还降

返回15严重感染最初凭“经验”选择抗生素考虑因素推荐药物免疫↓WBC<5003代头孢菌素或先锋Ⅴ+氨基甙类免疫↓WBC>500哌拉西林或头孢他啶+氨基甙类；亚安培南+氨基甙正常宿主氨苄西林+氨基甙或3代头孢菌素源于尿路感染喹诺酮+氨基甙或3代头孢菌素源于胆道感染氨苄西林+氨基甙或亚安培南；3代头孢菌素+氨基甙或利福平源于盆腔、腹腔感染氨基甙+氯洁菌素或头孢西丁或广谱青霉素；氨曲南+氨基甙；复达欣+亚安培南；亚安培南+氨基甙无明确感染源苯唑青霉霉+3代头孢菌素或氨基甙源于皮肤感染广谱青霉霉+氨基甙或万古霉素年龄<48h氨苄青霉霉+苯唑青霉霉+氨基甙年龄>48h氨苄青霉霉+复达欣或菌必治败血症16严重感染最初凭“经验”选择抗生素考虑因素推荐药物<6y氨苄+复达欣或菌必治>6y氨苄、PG、或菌必治脑膜炎17严重感染的“经验”治疗考虑因素推荐药物社区获得性肺炎氨苄或PG或红霉素（？拮抗）流感后肺炎抗葡萄球菌的青霉素（甲氧西林、乙氧萘青、苯唑青）或头孢吸入性肺炎氨苄或氯洁医院内感染阿洛或哌拉西林+氨基甙肺炎185.降阶梯治疗(de-escalationtherapy,DET)开始用广谱抗生素覆盖治疗,阻断病情迅速恶化;有效后根据细菌及药敏报告,针对性地换成窄谱抗生素,以减少费用,防止耐药。DET与传统的升阶梯治疗(由一代升到四代头孢或亚胺培南)相反。核心是对危重感染病人,强调在最好的治疗时机和获取最好的治疗效果。19降阶梯治疗的结局

一个被产ESBLs

的大肠杆菌感染的败血症患者,如果起始治疗首选头孢他啶,治疗无效后再选亚胺培南(泰能),病人很可能发展到多脏器衰竭。如反过来用药，可能得到较佳疗效。20获得性肺炎（HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)的降阶梯的起始治疗阶段早发性和晚发性HAP的常见病原体

早发性肺炎链球菌流感5-15%嗜血杆菌＜5-15%厌氧菌0-35%晚发性需氧G-菌：铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肠杆菌属细菌、不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、粘质沙雷菌40-60%金黄色葡萄球菌20-40%军团菌0-10%病原体21HAP和VAP的降阶梯的起始治疗阶段时机诊断策略：在起始抗生素治疗前获得呼吸道标本.未获得实验室检查结果而延迟抗生素治疗是不正确的.107例VAP患者的前瞻性监测：30.8%(33/107)的患者接受了延迟的起始治疗(IDAAT)，确诊为VAP后，治疗延迟>24小时IDAAT及非IDAAT患者的医院死亡率分别为69.7%和28.4%（IreguiMetal.Chest2002;122:262-268）

14,069例肺炎患者的回顾性队列研究:住院后8h内抗生素治疗以及24h内进行血培养可以提高生存率（

MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084）22ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者

的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.起始适当治疗起始不适当治疗23HAP和VAP的降阶梯的起始治疗阶段抗菌药未知确切病原体和药敏结果，首先选用强有力的广谱抗生素，达到广谱覆盖；严重的VAP，即使不是高耐药菌株，单一抗生素治疗仅有少数有效（亚胺培南、美罗培南、哌拉西林／他唑巴坦和头孢吡肟等），选用这些药物中的一种作为起始治疗；对产ESBLs、AmpC酶或同时产这两种酶的细菌感染者，用碳青霉烯类；24HAP和VAP的降阶梯的起始治疗阶段VAP：VAP之前机械通气≥7d及15d内用过抗生素，病原体多为多重耐药细菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和MRSA），90%对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。有感染多重耐药细菌时，起始治疗采用抗生素的联合应用。什么情况下用单一的广谱抗生素治疗?

早发性HAP（入住ICU<5d)，不合并COPD、用糖皮质激素、有免疫抑制以及最近３m内用过抗生素时。25获得性肺炎（HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)的降阶梯的第二阶段治疗

注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比获得培养及细菌敏感性结果（24-72h），调整治疗方案，“降级”换用相对窄谱的抗生素，改成单药治疗，避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比。根据：患者病情改善的情况、患者自身的因素等确定所选用的抗生素及其治疗疗程。临床肺部感染评分（CPIS）注意：CPIS不能证实肺炎的诊断，但是对于有发热及肺部浸润的患者，CPIS可以用于治疗方案的修正26临床肺部感染评分（CPIS）体温(℃)血白细胞/mm3气管分泌物氧合水平PaO2FIO2mmHg胸部影像学肺部浸润的进展气管吸出物培养27Noninvasive(clinical)strategiesforguidingantimicrobialtreatmentofventilator-associatedpneumonia

ParkDR.AntimicrobialTreatmentofVentilator-AssociatedPneumonia.RespirCare2005;50(7):932-955非侵入性（根据临床表现）策略指导用抗菌药治疗HPA28Invasive(bacteriological)strategiesforguidingantimicrobialtreatmentofventilator-associatedpneumonia.

侵入性（细菌学）策略指导用抗菌药治疗HPAParkDR.AntimicrobialTreatmentofVentilator-AssociatedPneumonia.RespirCare2005;50(7):932-955PSB:保护性标本毛刷BAL:支气管肺泡灌洗29非侵入性（临床）与侵入性（细菌学）指导用药治疗HAP的结局Intheend,patientsintheinvasivebacteriologicalarmreceivedfarfewerantimicrobials,lessoftenreceivedinappropriateantimicrobialtherapy,andwerelesslikelytodie.Ifavorasimilarinvasivebacteriologicalstrategy,becausethisapproachoffersthebestchancetohelpdeterminewhichpatientsshouldbetreatedimmediately,toselectappropriateinitialantimicrobialtherapy,andtostopunnecessaryempiricantimicrobialtherapyandsearchforanotherdiagnosisifquantitativecultureresultsdonotindicatepneumonia..ParkDR.AntimicrobialTreatmentofVentilator-AssociatedPneumonia.RespirCare2005;50(7):932-95530降阶梯治疗方案小结有发热和肺部感染的ICU患者起始培养阴性患者可以进行单药治疗,疗程7-8天2-4***根据临床反应决定疗程，可以为10-14天4临床反应良好的起始适当治疗外科患者,第0、3天CPIS<6*第3天停止治疗的可能性

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*保证肺部感染的临床可能性低，无肺外感染证据**排除诸如MRSA、铜绿假单胞菌、或不动杆菌的病原体

***如果培养出的微生物是致病因子而不是定殖菌，那么根据体外敏感试验进行治疗。如果培养出的微生物不是致病因子或者培养结果为阴性，那么采用亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他佐巴坦、头孢吡肟、环丙沙星或大剂量左氧氟沙星单药治疗。临床怀疑肺部感染起始培养结果为非发酵革兰氏阴性杆菌的患者肺部/肺外感染的可能性低。这仅是观点，没有循证医学证据。培养前无抗生素(ATB)治疗史或ATB>72hr培养前无抗生素(ATB)治疗史或ATB>72hr起始培养为阳性且为非高耐药病原体的患者**1.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511;2.IbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115;3.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375;4.ChastreJetal.JAMA2003;290:2588-2598.316.美国感染疾病学会(IDSA)

对发热伴中性粒细胞减少的抗感染治疗指南(2002)1.抗感染治疗的初始评价是否有低危并发症？是否需要应用万古霉？或确定是否耐药球菌感染？2.治疗确定无万古霉素指征,可用单药:①头孢吡肟(马斯平)；②依米培南/美罗培南；③头孢他啶,如果没有经过策略性换药的教学医院,而且耐药菌监测仍以G-为主,暂缓应用。32美国感染疾病学会(IDSA)

对发热伴中性粒细胞减少的抗感染治疗指南(2002)不含万古霉素的两种抗生素联合用药:①头孢吡肟＋氨基糖苷类；②卡博培南＋氨基糖苷类；

③头孢他定＋氨基糖苷类。有万古指征时,可在此基础上加一或二种抗生素联合用药：①万古＋头孢吡肟/头孢他定+/-氨基苷类;②万古＋亚安培南、美罗培南+/-氨基糖苷类;③万古+抗假单孢菌青霉素+氨基糖苷类(羧苄西林、替卡西林等)。

337.欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)及加拿大国家癌症院意见万古霉素不作为初始经验性治疗用药,可作为调整治疗方案。除非病人有感染G+球菌的证据。参考指征:A.怀疑为严重导管相关性感染(菌血症、蜂窝组织炎);B.已知为耐青霉素/头孢菌素的肺炎球菌或MRSA移生者;C.

血培养为G+球菌及药敏试验敏感者;D.

有低血压或其他心血管受累表现。348.抗感染治疗过程中抗生素的经验性调整与目标性治疗(不屈不挠找病菌,不厌其烦找病灶)

初始治疗不好,细菌培养及药敏试验不到位或阴性。医生须根据自己的经验做第二次,乃至第三次抗生素选择。而目标性治疗是根据致病菌及药敏试验的结果,做针对性抗生素选择。一个强大、先进的临床细菌研究室做后盾、定期的细菌流行病学和耐药监测很有必要。成功的抗感染治疗的两个标准:(1)初始的经验治疗得当,有充分的覆盖性;(2)目的性调整治疗得法,有充足的依据。359.根据血、痰、脓液等培养中细菌学及其药敏结果选药的可能结果

细菌对所用的抗菌药物敏感，治疗成功的可能较大，但不保证成功病灶:腹、肺、皮肤感染，成功机会大脑、肝成感染，成功机会小药物、剂量与免疫力和脓液头孢在WBC数低时，效果不好。剂量大、免疫力好会成功；老年、小儿效果不好；脓液存在效果不好3610.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学(抗菌谱和抗菌活性)人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)

药物的药动学特点及其安全性成为重要的衡量指标，应力求选在感染部位药物浓度达到有效抗菌水平，对患者又最为安全的品种。37根据药在感染部位要有较高浓度(1)药物口服吸收情况口服吸收好：氟喹诺酮类、磺胺类、林克霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢克洛、头孢布烯、多西环霉素、米诺环素等；口服吸收不完全：如青霉素V、氨苄西林、头孢呋辛酯、头孢克肟、红霉素、克林霉素及四环素；口服难吸收：氨基糖苷类、多粘菌素类、多烯类抗生素38根据药在感染部位要有较高浓度(2)药物在体内的分布脑脊液分布高：氯霉素、氨苄西林、磺胺类(如磺胺嘧啶)及第三代头孢菌等。结核性脑膜炎，用利福平及异烟肼口服，脑脊液也可达治疗浓度浆膜腔及关节腔的浓度：全身用药大部分药物可达血药浓度50%以上，故除包裹性积液或腔液稠厚者外，不必局部给药骨及浓度较高：大环内酯、可林霉素类及氟喹诺酮类药物；前列腺浓度较高：而四环素类、大环内酯类、哌拉西林、一、二、三代头孢菌素及氟喹诺酮39根据药在感染部位要有较高浓度（3）药物的排泄胆道汁浓度高：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、利福平、林可霉素及氟喹诺酮类的胆汁浓度均较血浓度高，其中氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素、四环素及氟喹诺酮类在胆汗的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，适用于胆道感染。尿原型物浓度高：氨基糖苷类、多粘菌素类、磺胺类、四环素类及大部分青霉素类、头孢菌素类等，泌尿道感染时常选用。4011.根据病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗方案给药品种；给药剂量；重症感染，剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；单纯性下尿路感染时，多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可用小剂量（治疗剂量范围低限）；给药途径4112.年龄老人有效肾单位明显减少，用主要经肾排泄的青、头孢类时需减少剂量，高剂量可导致CNS毒性；新生儿血脑屏障尚未完善，非鞘内注射氨基甙类仍能达到治疗细菌性脑膜炎的效果4213.肝功能状态损肝药：红霉素酯化物，四环素类，氯霉素，利福平，二性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比萘芬，磺胺。肝病时避免应用。肝病时减量慎用：林可霉素，培氟沙星异烟肼（活动性肝病免用）严重肝病时减量慎用：哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，羧苄西林，头孢噻吩，头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮，红霉素，克林霉素，甲硝唑，氟罗沙星，氟胞嘧啶，伊曲康唑43肝功能状态按原治疗量应用：青霉素，头孢唑啉，头孢他啶庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星万古霉素，去甲万古霉素，多粘菌素，氧氟沙星，左氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星44肾功能状态损肾药：氨基糖苷类、万古霉素、二性霉素B、多粘菌素在酸性尿或氟喹诺酮类在碱性尿时可析出结晶，致血尿。45肾功能减退不用：四环素，土霉素，呋喃妥因，萘啶酸，特比萘芬；避免用，确有指征应用根据血药浓度和内生肌酐清除率调整给药方案：氨基苷类，万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁，氟胞嘧啶，伊曲康唑静注；46肝肾功能不全时对抗菌药体内消除的影响肝功能不全时，半衰期延长，应减量或不用:代谢消除者：氯霉素、利福平、林可霉素类及大环内酯类等主要在肝。肾功能不全减量或延长用药间隔时间:大部分青霉素类、部分头孢菌素及氟喹诺酮类在肝代谢，部分以原型从肾排出，但肝代谢仍占重要作用。根据功能损害的程度调整给药方案:毒性较低治疗范围较宽的药物如头孢菌素仅在严重肾功能减退时需减量或延长用药时间；而治疗范围较窄的氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素类、二性霉素B等，当肾小球滤过率低于50ml/min时，在常量下也可引起肾及肾外毒性。4714.妊娠用药抗菌药机理早期TMP，乙胺嘧啶抑制叶酸代谢，可能致畸甲硝唑动物有致畸利福平小鼠有致畸晚期磺胺与胆红素竞争结合位点，新生儿黄疸氯霉素灰婴综合征妊娠用药早期及后期免用的抗菌药48妊娠全程免用的抗菌药抗菌药机理四环素骨，齿发育问题，肝毒性氨基苷类损肾，耳喹诺酮类关节损害万古霉素耳、肾毒INH透过胎盘，干扰B6代谢，损害CNS磺胺+TMP新生儿黄疽，致畸碘苷，阿糖腺苷致畸呋喃类溶血红霉素酯化剂肝毒性49妊娠全程可用的抗菌药β-内酰胺类大环内酯类（酯化剂除外）林可霉素磷霉素安曲南5015.抗菌药物剂量、用法和疗程

剂量方案血清药物浓度vs.时间吸收分布清除

-代谢

-排泄感染部位的药物浓度vs.时间组织和其他体液中的药物浓度vs.时间抗微生物效应vs.时间药理学或毒理学作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.药动学PK药效学PD51抗菌药物剂量、用法和疗程①抗菌作用与药物浓度超过细菌MIC（T>MIC）的时间，而AUC/MIC是判断该类药出现耐药性的重要指标（值越大越不易耐药）52抗菌药物的药代动力学/药效学参数的图形描述

抗菌药物的药代动力学/药效学参数的图形描述（AUC>MIC、T>MIC、Cmax/MIC）53抗菌药物剂量、用法和疗程②浓度依赖：其AUC/MIC为评价疗效的重要指标，其值越大，疗效越好，而Cmax/MIC反映耐药（值越大越不易耐药）③时间依赖：疗效与AUC/MIC有关④PAE（postantibioticeffect,后效作用）：氨基糖苷类、氟喹诺酮类的PAE达1-6h，-内酰胺类的抗菌后效应作用较弱，对革兰阴性杆菌几无后效作用。54

时间依赖与浓度依赖抗菌药物的区分

特点与分类代表药物建议用药方法时间依赖（杀菌作用非浓度依赖无PAE或很短）青霉素类、第1-3代头孢类及氨曲南等缩短间隔、尽量延长血药药浓度超过MIC时间浓度依赖（杀菌作用浓度依赖有较好的PAE）氨基糖甙类、喹诺酮类提高血药浓度、适当延长投药间隔时间介于浓度、时间依赖之间的药物（杀菌作用非浓度依赖、有一定的PAE）碳青霉稀类、第4代头孢、大环类酯类、林可霉素、万古霉素介于两者之间55局部应用适应症《指导原则》规定，只限全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作为辅助治疗:CNS感染鞘内给药；包裹性厚壁脓肿脓腔内注射；眼科感染的局部用药；皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染(避免将供全身应用的品种作局部用药);青霉素类、头孢菌素类等易过敏不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。56疗程《指导原则》规定，用至体温正常、症状消退后72-96h。但在败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。5716.抗菌药的序贯治疗

定义：感染性疾病用了一段时间的抗菌药胃肠外给药治疗症状改善后，选用生物利用度接近、t1/2较长的口服抗菌药，代替胃肠外给药方式继续进行治疗58序贯疗法的范例社区获得性肺炎

头孢唑肟钠1.0g，iv，q12h，或头孢曲松钠(菌必治)1g,iv，q24h退热、咳嗽、呼吸好转、WBC↓、胃肠功能恢复

停iv，po头孢克肟

400mg，q24h住院6d→4d59急性肾盂肾炎(53例)

一组二组iv

庆大霉素10mg/kgiv庆大2.5mg/kg，后im庆大（Cmax8mg/L，Cmin1.5mg/L）4h改用环丙沙星口服适宜时方转为口服环丙沙星5d出院5d出院毒性、费用少毒性、费用多依从性高依从性低60下呼吸道感染：成本-效果

iv凯福隆-po先力腾68例iv凯福隆73例P值痊愈率42.6%38.4%＞0.1显效率91.1%89.1%＞0.1住院费用9194元12179元＜0.01平均西药费5789元8183元＜0.0161用于序贯疗法具有生物等效性的口服抗菌药物

感染部位胃肠外制剂口服替代品/等效剂鼻窦炎TMP/SMZ，头孢呋辛，舒他西林TMP/SMZ，安美汀；强力霉素，克拉霉素；阿奇霉素，头孢呋辛咽扁桃体炎头孢唑林，氨苄青霉素、青霉素头孢氨苄，阿莫西林、青霉素V，红霉素；克拉霉素，阿奇霉素非典型性社区获得性肺炎红霉素红霉素，阿奇霉素，克拉霉素；四环素，强力霉素典型性社区获得性肺炎头孢唑林阿莫西林，阿奇霉素，克拉霉素，头孢氨苄62用于序贯疗法具有生物等效性的口服抗菌药物感染部位胃肠外制剂口服替代品/等效剂流感嗜血杆菌社区获得性肺炎TMP/SMZ，头孢噻肟；(0.5gq8h)头孢呋辛；舒他西TMP/SMZ，头孢呋辛；阿莫克拉；克拉霉素，阿奇霉素大肠杆菌及其他引起的泌感头孢唑林，TMP/SMZ；头孢噻肟(0.5gq8h)TMP/SMZ，四环素；头孢氨苄肠球菌性泌感氨苄西林阿莫西林，氨苄青霉素绿脓杆菌泌感妥布霉素，头孢他啶；环丙沙星，氨曲南四环素，氧氟沙星；63三.抗菌药物预防的合理应用《指导原则》列出更具体的指征：内科、儿科，预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，预防在一段时间内发生的感染。在传染病流行期，应用有效的抗菌药物预防霍乱、鼠疫，或流脑等，A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。不宜预防应用：病毒感染昏迷、休克、心衰、肿瘤、用激素等64外科预防用抗菌药的要求《指导原则》对外科预防用药的要求很明确：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染；清洁手术因手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。65预防用药的剂量及时间剂量：一般患者用中剂量，重症患者用规定范围的最大剂量。用法：术前30-60min静注，手术超过3h者，术中应给予第2次剂量，多次用药间隔时间依药物消除半衰期而定，疗程1-3d。66美国感染病学会公布的预防手术感染指南

(ClinInfectDis2004;38:1768)

原则共识意见一般给药方法给药时间术切开前60min内开始滴注第一剂抗生素

持续时间手术结束后24h内停止抗生素的预防使用

β-内酰胺类过敏的筛查最适合采用头孢菌素作为预防抗生素的手术中，须充分了解病史，确定病人是否有过敏反应或抗生素严重不良反应史。给药方法第一剂抗生素的剂量须根据病人的体重、校正后用药量或体质指数的情况足量使用。如果手术持续到第一次给药后的2个半衰期，则必须在术中增加一剂抗生素。67美国感染病学会公布的预防手术感染指南

(ClinInfectDis2004;38:1768)原则共识意见根据手术类型选择抗生素经腹部或阴道的子宫切除术首选头孢替坦；备选头孢唑林或头孢西丁。也可单用甲硝唑。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用克林霉素联合庆大霉素或环丙沙星或氨曲南；甲硝唑与庆大霉素或环丙沙星；或单用克林霉素。髋或膝关节成形术使用头孢唑林或头孢呋辛。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用万古霉素或克林霉素。心胸和血管手术使用头孢唑林或头孢呋辛。如果病人对β内酰胺类过敏，则使用万古霉素或克林霉素。结肠手术在使用口服抗生素进行预防时，使用新霉素加红霉素碱或新霉素加甲硝唑。在使用胃肠外抗生素进行预防时，使用头孢替坦、头孢西丁或头孢唑林加甲硝唑。对β内酰胺类过敏，加用克林霉素联合庆大霉素、环丙沙星或氨曲南，或用甲硝唑联合庆大霉素或环丙沙星。68四.抗菌药联合用药问题第二种药物是否有助于覆盖耐药微生物？加用第二种药物是否有助于防止耐药的发生？联合用药治疗已知病原体是否会提高临床疗效？69抗菌药联合用药问题目的：扩大抗菌谱，增强抗菌力，减少耐药性联合用药的指征病情需要长期用药：TB，绿脓杆菌，慢性骨髓炎；一种药效果不好，二药合用产生协同；作用机制要求；70联合用药的指征混合感染，败血症；病因未明，时间上不能等；免疫功能低下，多形核白细胞功能不足(吞噬功能不良综合征)，葡萄球菌感染时；混合感染：不可能多种病原体都对一种药物敏感；减少药物毒性：二性霉素B合用氟胞嘧啶治疗裸部真菌，前者的用量可减少，从而减少毒性反应；71临床上常用的联合可能有协同、相加、无关和拮抗四种现象联合用药可呈协同或相加者如①磺胺类+TMP联合：抑菌杀菌、扩大抗菌谱②内酰胺类抗生素+氨基糖苷类：加强杀菌效果。③内酰胺类抗生素+内酰胺酶抑制剂：恢复耐药株对内酰胺类敏感性(安克、奥格门汀、舒巴西林、舒巴哌酮等)④三代头孢菌素或氨基糖苷类+甲硝唑或克林霉素治疗革兰阴性菌及厌氧菌混合感染。72临床上常用的联合联合用药应选有协同(1+1＞2)或相加作用(1+1=2)。一般二联，多联仅在极少数混合严重感染或TB时才用;对多数细菌：PG、头孢类+氨基甙最普遍（协同）,

氨基甙类+红、氯、交沙（相加）。拮抗(1+1=<1)：杀菌剂(PG)+抑菌剂(四、氯)→抑菌。β-内酰胺酶强诱导剂合用另一种对该酶不稳定的药，可有拮抗：头孢西丁(美福仙)和亚胺培南+青类→青类水解。73重症VAP患者的联合治疗*所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.明确本地抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在下面这项单中心研究中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素保持敏感的病原体比例最高*050607080氨曲南＋阿米卡星＋万古霉素哌拉西林-他佐巴坦＋阿米卡星＋万古霉素头孢他啶＋阿米卡星＋万古霉素亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素%敏感率9010074联合用药不当的不良影响不良反应率及表现增加：肾毒性、凝血病、腹泻、癫痫、过敏、重复感染重复感染在广谱（包括联用）治疗是窄谱的5倍，死亡率＞90％。不良反应加重：同损伤某种脏器药物同时应用，如一代头孢菌素+氨基糖苷类，老人尤应注意二重感染：多为耐药菌株；细菌产生耐药性；75二重感染(菌群失调症)产生于长期大量应用广谱抗生素后(氨苄青霉素、氯洁霉素等)。表现：白色念球菌引起的口腔感染或真菌性肠炎；难辨梭状芽孢杆菌所致假膜性肠炎(可用万古霉素口服治疗)；金葡菌肠道感染；真菌、绿脓杆菌、葡萄球菌等所致肺炎；败血症。均应停用原用抗生素，改选用对该病原菌有效的抗生素。

76五.抗菌药物治疗失败的判断

几天治疗后，可能药物毒性出现，但仍有持续发热和其他感染的临床表现。应给予重新估价每一种抗生素的治疗，寻找解释发热、炎症、头痛、畏寒或寒战的原因。是否恶性肿瘤、过敏反应或是抗生素不对应。引起发热持续不退。通常每间隔2-5d判断治疗效果是必须的。作判断时应考虑：

77抗菌药物治疗失败的判断1.分析：感染和诊断是否正确；2.判断：药物选择是否正确，治疗失败时要考虑到给药的剂量及途径是否合适；3.寻找：解剖结构异常、异物、脓肿、组织梗死、二重感染、耐药性、同时合并另一个没有抗菌作用的抗生素治疗感染。78抗菌药物治疗失败的判断如果无上述情况，考虑：非感染性发热和药物热；严重免疫功能缺陷或低下者感染，尽管抗生素治疗恰当，可能出现持续发热感染症状。药物治疗失败，实际上是宿主原因，应改善宿主的免疫功能；79抗菌药物治疗失败的判断诊断正确，但对最初的治疗无效，应改变方案。若症状和体征仍在进展或新的并发症出现，尽管治疗方法正确，也需改变方案，寻找是否有二重感染或者未被诊断的感染存在，如霉菌和病毒或少见寄生虫的感染存在。当病人被怀疑是药物热或过敏反应而停止所有的治疗可能是极危险，也是最难解决的问题之一。这样的病人，主张警惕地慎用另一种药物，决不能完全停止抗菌药的应用。

同时，要检查是否有抗菌药联合用药的体外拮抗。80抗菌药物治疗失败的判断联合用药的无关与拮抗氯霉素+红霉素与林可霉素（竞争50S核糖体）：对G+菌可能是“无关”，对G+G-混合感染则可呈相加作用。氨基糖苷类与一代头孢菌素合用，肾毒性发生率增加。81抗菌药物治疗失败的判断联合用药的无关与拮抗青霉素+氯霉素、四环素：体外:先氯后青，对青霉素的拮抗作用明显感染肺炎球菌的动物实验，先氯霉素后青霉素比单用青效果差。先青霉素后氯霉素无拮抗。氯、四抑制细菌蛋白质合成后，使细菌处于静止期，致使对繁殖期特别敏感的青霉素杀菌力降低82抗菌药物治疗失败的判断联合用药的体外拮抗与持续时间、温度、液体有关青霉素类（抗假单孢菌青霉素，替卡西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林+氨基甙类→后者灭活（缓慢、后果不甚严重）

83抗菌药物治疗失败的判断青霉素G在各种溶媒的稳定性25℃39℃液体pHPG有效期PG有效期5%GS≤42h10%GS<42h10h(+VitC)GS&NaCl≤42h0.9%NaCl>48~24h<1hNaClCo.<78~24h夏季不宜选：5%GS，10%GS，GS&NaCl。必须用时，室温2h内输完宜选