esbls的耐药机制及抗菌药物应用原则课件

ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则

2病例男性，41岁，以系“发热、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困难2天”入院。神志清，R40-50bpm。氧饱83%，HR130-150次/分，窦速，BP60/30mmhg。血常规：WBC2.03*109/l，N%82%。HB140g/l，PLT126*109/l。PCT200ng/l生化：肌酐399.8，血钾3.32，血钠123，AST90u/l。血气乳酸4.6，氧分压46mmHg，PCO227mmHg。5临床抗感染治疗经验性治疗（初始治疗）针对性治疗（抗病原微生物治疗）6初始适当治疗应考虑的原则ICU患者的特殊状况区域微生物学和细菌耐药情况药物代动力学和药效学联合治疗的必要性7抗菌药物

抗菌药物的发现和临床应用是过去50年来细菌感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅速增加。时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应细菌数量死亡率症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.药动学药效学起效剂量抗菌药物在体内起效的过程溶解吸收分布代谢排泄10药代学特点药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位

时间-血浆浓度变化曲线11药物分布的参数表观分布容积（Vd）：是指静脉注射一定量药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓度（Co）计算该药所占的血浆容积。分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大，表示药物在组织中分布越多。血浆蛋白结合率。

13蛋白结合率与药物的毒性当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈饱和状态，其蛋白结合率会降低。两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现象而另一种药物浓度增加而导致毒性反应。血清白蛋白过低(2％～2.5g％)时，抗菌药物的蛋白结合率也会降低。

14药效学特点

尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌的影响。这个缺点被80年代发展起来的药效学所克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间的一门科学。药物浓度与效应之间的关系(疗效/副作用）；关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药。15评价抗菌药物疗效的主要指标评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关抗菌药物1821PK/PD原则——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类第一大类：时间依赖型一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌速度和程度也保持相对稳定。杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过MIC4-5倍处此类代表药物：β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素。22与时间依赖型有关的PK/PD参数与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比。23

PK/PD原则

—根据杀菌活性对抗菌药物进行分类

第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的抗菌效应（PAE）倾向于延长，而这个延长的倾向也与其浓度相关。此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等

25根据PK/PD原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值26PK/PD参数对给药方案的临床指导意义

提高抗菌活性降低耐药性发生降低药物的毒性3132β-内酰胺酶分类

一、当今对相关流行病学的认识我国G-菌检出率呈逐年上升趋势革兰阴性菌中肠杆菌科细菌50%-60%CHINET2010-2012肠杆菌中产ESBLs菌株检出率呈高水平稳定2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.我国ESBL流行情况在当今处于东南亚“领头羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4当今社区ESBLs发生率显著增高P<0.001北京协和医院杨启文教授资料大肠杆菌产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染－危险因素注重危险因素评估医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.注重危险因素评估

应该注意到，产ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经３～４天3代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。危险因素评估（新增）AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83

二、当今对ESBLs临床有效抗生素的认识PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯类酶抑制剂复合剂头孢他啶、头孢吡肟头霉素类氟喹诺酮类氨基糖苷类头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.产ESBLs菌株碳青霉烯类敏感率最高产ESBL大肠埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥128阿莫西林/克拉维酸87016320.25to≥6421.142.536.3头孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6头孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5头孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亚胺培南1430.250.5≤0.06to8左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美罗培南727≤0.060.12≤0.06to≥32米诺环素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加环素8700.250.5≤0.008to4对产ESBL大肠埃希菌的体外抗菌活性比较AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29产ESBL肺炎克雷伯杆菌

MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥128阿莫西林/克拉维酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3头孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1头孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5头孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亚胺培南4930.51≤0.06to≥32左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥16美罗培南2311≤0.060.5≤0.06to≥32米诺环素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加环素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29对产ESBL肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较512013年我院大肠埃希菌耐药情况碳青霉烯

BL/BLIs3、4代头孢头霉素类

氨基糖苷类氟喹诺酮类可取得一定疗效，但一般不作为首选碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高，临床疗效显著，

在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗

产ESBLs细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究证明。我国产超广谱

β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高抗菌药物中介或耐药率(%)接种物效应哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉维酸37->80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333BL/BLIs对产ESBLs肠杆菌科细菌的作用发挥抗菌作用的是母体头孢菌素酶抑制剂只是保护母体（的抗菌作用）

除舒巴坦对不同杆菌的抗菌活性外母体和酶抑制剂应具有相似的药代动力学特性母体需要合适的绝对量，酶抑制剂需要有有效保护母

体的匹配量碳青霉烯

vsBL/BLIs的死亡率（目标治疗）VardakasK,etal.JAntimicrobChemother2012;67:2793酶抑制剂的酶诱导剂作用3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生AmpC他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++重症感染菌量大时诱导产酶概率大β-内酰胺酶抑制剂抑酶谱β-内酰胺酶抑制剂1976年克拉维酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦分子分类功能分类克拉维酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不确定Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产ESBLs细菌感染

的临床疗效不够理想，故对产ESBLs细菌严重感染的

患

者，不宜作为首选药物。在已上市的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。当细菌产生大量

β内酰胺酶时，β内酰胺类/β内酰胺酶抑制

剂复方的抗菌活性也会降低。我国产超广谱

β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83其他抗菌药物氨基糖苷类可作为产ESBLs细菌严重感染时的联合用药

之一。喹诺酮类可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度尿路感染。头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产ESBLs细菌的

次选药物，需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现耐药。青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素

类、头孢菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。我国产超广谱

β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2院内获得性肺炎的常用抗生素AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：

感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637

三、当今对重症感染与碳青霉烯的认识A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.产ESBLs肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡死亡风险因素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析风险(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)当今对感染性疾病抗生素选择的临床思考分类标准类型临床思考发生速度急性;亚急性;慢性经验性覆盖病原体

严重程度轻度;中度;重度治疗急迫性和选用杀菌剂细菌敏感性敏感菌;耐药菌诊断依据及针对性覆盖身体部位局部;全身

口服、静脉宿主免疫力免疫正常;免疫缺陷

治疗强度感染发生场所社区;护理院；医院；ICU

针对不断变迁的耐药菌合并症单纯性;复杂性组织浓度；综合治理;预后安全性碳青霉烯类抗生素是最佳选择碳青霉烯类是硫霉素基础上研发的新型β内酰胺类抗生素具有广谱、强效、对绝大多数β内酰胺酶高度稳定药敏可靠，接种物效应小，临床疗效好是治疗危重感染、混合感染、耐药菌感染和初始抗生素治

疗失败患者的常用抗菌药物之一耐受性良好，不良反应发生率较低不同碳青霉烯类对不同类型的PBP有不同的亲和力耐碳青霉烯类菌株的出现、增多和播散在当今是新的挑战不同抗生素对产ESBLs肠杆菌科重症感染患者死亡率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333起始充分治疗显著降低产ESBL肠杆菌重症感染患者的病死率起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率数据来自PatersonDL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333升阶治疗与病死率降阶梯(n=88)升阶梯(n=61)不变(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218碳青霉烯BL/BLIs其他抗生素碳青霉烯类是产ESBL肠杆菌感染的首选治疗药物产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择感染类型感染起源首选药物可选药物菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染社区获得性感染厄他培南阿米卡星菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染院内感染美罗、亚胺、帕尼阿米卡星非复杂性尿路感染社区获得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸非复杂性尿路感染院内感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332011年MDR-专家共识推荐治疗方案KanjSS,etal.MayoClinProc.2011;86(3)250-259.对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议病原体一线治疗方案二线治疗方案经验性治疗推荐方案：单一感染碳青霉烯；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗药物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合阳性菌和阴性菌感染抗MRSA药物联合碳青霉烯类；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗抗MRSA药物联合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA药物联合多粘菌素目标性治疗推荐方案：产ESBLs肠杆菌碳青霉烯类；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加环素；氟喹诺酮类；多粘菌素产碳青霉烯酶肠杆菌替加环素；多粘菌素磷霉素MDR铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌药物(碳青霉烯，如美罗培南等)多粘菌素；联合治疗方案腹腔内感染治疗指南患者情况推荐的抗菌治疗CA,胆道外,稳定,无ESBL（+）菌感染的危险因素阿莫西林/克拉维酸，或环丙沙星+甲硝唑CA,胆道外