临床研究设计类型(研究生)

临床探讨设计类型主讲：胡利人两大类：◆视察性探讨：描述性探讨病例比照探讨队列探讨◆试验性探讨：随机比照试验（RCT）前后比照试验交叉比照试验基本原则：◆随机◆比照◆盲法◆重复

留意问题：◆保证探讨对象的代表性◆保证组间的可比性◆测量规范化◆避开偏倚病例比照探讨(case-controlstudy)FDA（美国食品药品管理局）耶鲁高校PPA（苯丙醇氨）HS（出血性中风）感冒、减肥FDA托付耶鲁高校RalphIHorwitz大夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大夫等发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血性中风项目的结题报告”方法：1∶2配比的病例比照探讨病例为1994年12月到1999年7月期间美国Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潜在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种缘由实际被纳入探讨的对象共有702人;未被纳入的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。主要结果:

3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49(单侧95%可信区间的下限LCR=0.93，P=0.084)；3天暴露窗口期内服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为1.23(LCR=0.75，P=0.245);

3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011)；女性首次服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为3.31(LCR=1.05，P=0.042)。探讨结论:PPA可增加发生HS的风险。

FDA决策的依据一、定义、分类与特性◆定义：病例比照探讨是选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为比照组，调查两组人群过去暴露于某种（或某些）可能紧急因素的比例，推断暴露紧急因素是否与疾病有关联及关联程度大小的一种视察性探讨方法。◆分类：按探讨目的：探究性病例比照探讨验证性病例比照探讨按设计类型：成组匹配病例比照探讨个体匹配病例比照探讨

◆特性1、属于视察性探讨方法2、设立比照3、视察方向由“果”至“因”4、难以证明因果关系二、用途1、探究疾病的可能紧急因素2、用于药物有害作用的探讨3、探讨影响疾病的预后因素4、评价某种疫苗在现场运用中的流行病学效果三、设计与实施（一）确定探讨目的，提出探讨假设（二）病例的选择统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。◆来源：医院病例社区人群病例队列内病例◆类型：新发病例现患病例死亡病例（三）比照的选择接受与病例相同的诊断标准明确解除的非患者作为比照，并依照病例的人口学特征和外部特征的相同要求选择比照。医院病例或门诊病人一般人口、邻居、同事、亲属防止配比过度(over-matching)（四）样本含量估计（五）暴露因素的确定与资料收集◆暴露因素的确定：与目的有关的变量绝不行少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定，尽可能接受国内外统一的标准。◆资料的收集：主要以现场询问的方式进行，应有特地设计的调查表，要求病例组与比照组均运用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应统一培训，对待病例组和比照组均应同样细致，以同样的方式询问。（六）资料分析◆成组资料分析1、资料整理2、统计学检验检验病例组和比照组的暴露率的差异是否有统计学意义。即a/(a+c)和b/(b+d)的比较。用以下公式3、计算暴露与疾病的关联强度接受比值比(oddsratio,OR)来估计。比值(odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。病例组的比值=

比照组的比值=

4、计算OR的可信区间◆1:1配比病例比照探讨资料分析1、资料整理

2、统计学检验3、计算比值比OR

4、计算比值比的可信区间四、常见偏倚及限制1、选择偏倚(selectionbias)由于选择探讨对象的方法有问题或缺点，造成病例组和比照组缺乏均衡可比性。◆常见的选择偏倚入院率偏倚(admissionratebias)存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)检出症候偏倚(detectionsignalbias)无应答偏倚(non-respondentbias）◆选择偏倚的限制随机抽样保证病例和比照的代表性。设立比照两个或多个比照。严格诊断标准明确入组和解除标准。提高应答率2、信息偏倚(informationbias)是收集资料阶段由于视察和测量暴露或结局的方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生系统误差。◆常见的信息偏倚暴露怀疑偏倚(exposuresuspicionbias)回忆偏倚(recallbias)

◆信息偏倚的限制接受盲法收集资料收集客观指标的资料广泛收集各种资料保证探讨人员的科学看法3、混杂偏倚(confoundingbias)由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所探讨的暴露因素与该病的联系。◆限制限制(restriction)配比(matching)分层(stratification)多因素分析(multivariateanalysis)队列探讨Cohortstudy实例目的：验证吸烟在肺癌发病中的作用方法：1951年，用信函调查了3万多名男性英国医师的吸烟状况，1956年时调查这些医师的死亡状况。结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为0.07,轻度吸烟者为0.47,中度吸烟者为0.86,重度吸烟者为1.66。分别为不吸烟者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸烟可以增加肺癌发生的紧急性。一、定义、分类与特性◆定义：是选定暴露和未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自发病的结局，比较两者发病结局的差异，从而推断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种视察性探讨方法。

队列探讨的结构模式◆种类前瞻性队列探讨历史性队列探讨双向性队列探讨

◆特性属于视察性探讨方法设立比照视察方向由“因”至“果”能精确证明暴露与疾病的因果关系二、用途

1、检验病因假设2、描述疾病的自然史3、评价自发的预防效果

三、设计与实施（一）确定探讨目的（二）暴露组的选择职业人群特殊暴露人群一般居民有组织的人群团体（三）比照组的选择内比照按人群内部的暴露状况分为暴露组和非暴露组。外比照特设比照、总人口比照。多重比照一个暴露组多个比照组，或多个不同水平的暴露组与一个或多个比照组进行多重比较。（四）样本含量估计（五）基线资料收集收集一般人口学资料查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量询问调查探讨对象或知情人医学检查或检验以收集客观资料收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料（六）随访结局：是视察人群中出现的预期的结果事务。结局的确定应按国内外公认的统一的疾病标准进行推断。视察终点：探讨对象出现了预期结局（出现探讨疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标）则将不再对其进行随访，即达到了视察终点(endpoint)。终止时间：指全部视察工作的截止时间。（七）资料分析◆率的计算

累积发病率(cumulativeincidence)

累积发病率发病密度(incidencedensity)以人时数代替人数来计算的发病率称发病密度。人时常用单位为人年。◆暴露人年的计算大样本人群暴露人年的计算其原则是从视察对象中剔除死亡、迁移及失去联系的人数，补充新加入的人数来折算人年。可以用年末12月31日的人数为终点及起点计算。小样本干脆计算人年寿命表法计算暴露人年◆率的差异统计学检验当视察样本量较大，发病率较高时，可用u检验。u=假如发病率比较低，则运用二项分布或Poisson分布检验。◆计算暴露与发病的关联强度相对紧急度(relativerisk,RR)归因紧急度(attributiverisk,AR)归因紧急度百分比(attributiveriskpercent,AR%)人群归因紧急度(populationattributiverisk,PAR)人群归因紧急度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)相对紧急度RR（relativerisk）意义暴露组发病或死亡的紧急是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大

Ie：暴露组率Io：非暴露组率意义吸烟者因肺癌死亡的紧急是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的紧急是非吸烟者的1.7倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强lnRR的95%CI

RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法归因紧急度AR(Attributablerisk)意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大，暴露因素消退后所削减的疾病数量越大或意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大RR与AR的区分疾病吸烟者非吸烟者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）归因紧急度百分比AR%意义

暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比

或

（病因分值EF）人群归因紧急度

populationattributableriskPAR意义暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消退后所削减的疾病数量越大

PAR=It－I0

It：总人群率Io：非暴露组率人群归因紧急度百分比PAR%意义

PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比

或

Pe：总人群的暴露比例（人群病因分值）

标准化死亡比(standardizedmortalityratio,SMR)SMR=

四、常见偏倚

1、选择偏倚2、失访偏倚3、信息偏倚4、混杂偏倚巢式病例比照探讨病例-队列探讨病例-病例探讨病例交叉探讨多阶段复合设计探讨一．巢式（套式、嵌入式）病例比照探讨（nestedcasecontrolstudy）按队列探讨的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，比照来自同一队列，然后进行病例比照探讨资料来源：叶冬青.巢式病例比照探讨的设计及分析[J]疾病限制杂志，2001，5（1）：68实例巢式病例比照探讨的类型：①前瞻性巢式病例比照探讨(prospectivenestedcase-controlstudy)：探讨起先时依据确定的条件选择某一人群作为队列，然后前瞻性地随访确定的时间确定病例组和比照组。②回顾性巢式病例比照探讨(retrospectivenestedcase-controlstudy)：探讨起先之前的一段特定时间的状况选择某一人群作为探讨队列，依据现在的状况确定病例组和比照组。二．病例-队列探讨（case-cohortstudy）病例参比式探讨（case-basereferencestudy）原理探讨起先时在队列中随机选取一组样本作为比照，视察结束时，队列中出现被探讨疾病的全部病例作为病例组。特点可以同时探讨几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，比照组是同一组随机样本。基本步骤：①依据探讨目的确定合适的人群作为探讨队列(全队列)；②依据确定的抽样比例在全队列中抽取一部分对象作为比照组(子队列)；③随访一段预定的时间，随访期全队列中发生的全部患者组成病例组；资料分析抽取全部病例和子队列成员的协变量信息做统计分析：(1)用病例比照探讨的分析方法估计OR值；(2)用虚拟紧急度估计RR值；(3)用Cox模型进行多因素分析和计算RR值。两者的比较相同对队列中的每个成员进行视察与分析不同①比照是随机选取，不与病例进行匹配②比照如发生被探讨疾病，既为比照又为病例③1个随机比照组可同时和几个病例组比较两者的优点按队列探讨设计进行，资料收集在发病前，故因果关系清晰，资料牢靠，论证强度高资料处理与分析按病例比照探讨的方式，省时省力省钱兼有病例比照探讨与队列探讨两者之优点巢式病例比照探讨的优点：①统计效率高②统计方法常用③收集资料简便病例-队列探讨的优点：①比照随机选择，代表性好②比照选择不受时间限制，选择快③一组比照可同时与几种病例组比较三．病例-病例探讨（case-casestudy）或称单纯病例探讨（caseonlystudy）定义：探讨不同临床类型或具有某方面标记的病例与无标记的病例紧急因素间的关系和交互作用。按病例比照探讨的方式处理资料。不另设未患病的比照组，干脆对患病的两个亚组进行比较。例如出血型脑卒中与缺血型脑卒中、p53突变阳性基因型的食管癌与p53突变阴性基因型的食管