GMP质量体系35.益肝灵片生产工艺验证

＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿第14页共14页文件名称益肝灵片生产工艺验证文件编号JB-YZ-035-A编制人编制日期年月日复制份数审核人审核日期年月日颁发部门质量管理部批准人批准日期年月日生效日期分发部门质量管理部编订依据《药品生产质量管理规范》98版目的：证实益肝灵片生产工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。范围：益肝灵片生产工艺验证。责任：验证小组负责人及验证小组成员。Ⅰ、验证内容：一、验证小组人员：二、验证计划：过筛：制粒：干燥：整粒：总混：压片：糖衣：内包：三、验证目的：根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。修改完善“工艺规程”和SOP，使之切实可行，作为商业化生产的依据。四、验证结果判定：三批全部合格，宣布本次验证成功。如一批不合格，应增加两个批次验证，如有两批不合格，宣布本次验证失败。Ⅱ、验证实施：一、生产工艺流程及说明：处方：水飞蓟素76Kg、淀粉189.7Kg、硬脂酸镁3Kg，糊精37Kg，制成135万片。工艺处方表：原辅料名称每批投料量原辅料处理暂定损耗水飞蓟素76Kg过80目筛淀粉189.7Kg过80目筛硬脂酸镁3Kg过80目筛糊精37Kg过80目筛工艺过程及说明：工艺过程：①过筛：水飞蓟素过80目筛，淀粉过80目筛，糊精过80目筛，硬脂酸镁过80目筛。②配料：按处方量分别准确称取各原辅料。③制粒将水飞蓟素、淀粉、糊精置于GHL-250型混合制粒机中，先干混5分钟，再将淀粉浆加入制粒机内，打开切割混合2分钟。④干燥：将制好的湿颗粒置于GFG-300高效沸腾干燥机中，混合20分钟。干燥温度60～80℃，干燥后再整粒过14目筛。⑤总混：将颗粒及硬脂酸镁置于SYH-600三维运动混合机内总混，混合20分钟。⑥压片：经半成品检验合格后，折算、确定片重，用ZP-35B高速旋转式压片机压片。⑦将合格片芯置于BY-1000包衣机包衣成糖衣片，=8\*GB3⑧用PB100A型自动双头数片机FXG-120自动旋盖机，JF-2型复合铝箔封口包装，每瓶装100片。=9\*GB3⑨外包：每瓶1小盒，每10小盒1中盒，每20盒1箱。（2）工艺流程图：原辅料过筛制粒原辅料过筛制粒干燥干燥总混总混压片压片包衣包衣塑料瓶内包塑料瓶内包外包装材料angcailiao外包装材料angcailiao外包入库入库四、验证必备条件：1、关键设备已做验证，结果如下。1.1GFG-300高效沸腾干燥机1.2SYH600高效三维混合机1.3ZP-35B高速旋转式压片机1.4GHL-250型高效混合制粒机2、厂房洁净度已做验证3、益肝灵片工艺规程、相关岗位操作规程、相关检验操作规程及质量标准。4、原辅料报告单号：水飞蓟素淀粉糊精硬脂酸镁纯化水5、包装材料报告单号：高密聚烯烃塑料瓶6、生产人员健康证及培训合格上岗已齐全。四：验证方法：1按照益肝灵片工艺规程，主配方，批记录及岗位操作规程的要求，模拟三批，对生产过程各岗位的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、确认、保证工艺过程的可行性及重现性。2生产批量：135万片/批。3生产处方。原辅料名称每批投料量原辅料处理损耗量实际投料量水飞蓟素76Kg过80目筛淀粉189.7g过80目筛硬脂酸镁3Kg过80目筛糊精37Kg过80目筛4生产操作4.1过筛岗位4.1.1操作依据：益肝灵片工艺规程、批记录、备料岗位操作规程、过筛岗位操作规程、配料岗位操作规程、ZS－515型振荡筛操作规程、电子计重秤操作规程、洁净区生产操作区清洁规程、洁净区中间站清洁规程、ZS－515型振荡筛清洁规程、电子计重秤清洁规程。4.1.2确认:ZS－515型振荡筛生产能力筛目孔径：水飞蓟素过80目筛，淀粉过80目，硬脂酸镁过80目筛，糊精过80目筛。4.1.3测定:外观、细度、执行片剂生产现场制粒用原辅料细粉外观检查规程。取样量：100g。4.1.4测定记录:各原、辅料的细粉检测记录。品名：益肝灵片批号：日期：原辅料名称外观细度结论操作员复核员水飞蓟素淀粉硬脂酸镁糊精品名：益肝灵片批号：日期：原辅料名称外观细度结论操作员复核员水飞蓟素淀粉硬脂酸镁糊精品名：益肝灵片批号：日期：原辅料名称外观细度结论操作员复核员水飞蓟素淀粉硬脂酸镁糊精4.2制粒：4.2.1操作依据：益肝灵片工艺规程、批记录、制粒岗位操作规程、GHL-250型高速混合制粒机操作规程、电子计重秤操作规程、洁净区生产操作区清洁规程、电子计重秤清洁规程及GHL-250型高速混合制粒机清洁规程。4.2.2测定：粒度、水分，测定记录，粒度分布，取样100g。品名：益肝灵片批号：_______________日期：筛目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:复核人:品名：益肝录片批号：_______________日期：筛目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:复核人:品名：益肝录片批号：_______________日期：筛目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:复核人:结果评定：4.3干燥4.3.1操作依据：益肝灵片工艺规程、批记录、干燥岗位操作规程、操作规程、GFG-300高效沸腾干燥机、电子计重秤操作规程、洁净区生产操作区清洁规程、电子计重秤清洁规程及GFG-300高效沸腾干燥机清洁规程。4.3.2确认：温度：干燥时间45分钟，干燥后分别在25分钟、35分钟、45分钟时按取样操作规程进行取样。4.3.3检测：4.3.3.1含量：执行益肝灵片半成品检验规程4.3.3.2水分：执行益肝灵片半成品检验规程4.2.4记录：品名：益肝灵片批号：日期：测定人：25分钟35分钟45分钟水分判定品名：益肝灵片批号：日期：测定人：25分钟35分钟45分钟水分判定品名：益肝灵片批号：日期：测定人：25分钟35分钟45分钟水分判定结果评定：4.4总混岗位:4.4.1操作依据：益肝灵片工艺规程、批记录、总混岗位操作规程、SYH-600三维运动混合机操作规程、电子计重秤操作规程、洁净区生产操作区清洁规程、SYH-600三维运动混合机清洁规程、电子计重秤清洁规程。4.4.2确认：转速：混合10分钟、15分钟、20分钟时分别取样,每个时间段各取3个样,每个样各取5个点,5个点混合成1个样，对其含量均匀度进行检验。4.4.3检测：4.4.3.1含量均匀度：（取的样品不准混合分别测定），执行半成品检验操作规程测定，按照《中国药典》2000版二部附录含量均匀度测定法，计算并判定含量均匀度是否符合规定，为混合时间的再确认提供依据。4.4.3.2粒度分布：用取样器取样品100g。4.4.4记录：（1）含量均匀度记录品名：益肝灵片批号：日期：测定人：总混时间10分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者总混时间15分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者总混时间20分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者（2）粒度分布记录品名：益肝灵片批号：_______________日期：筛目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:复核人:（1）含量均匀度记录品名：益肝灵片批号：日期：测定人：总混时间10分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者总混时间15分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者总混时间20分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者（2）粒度分布记录品名：益肝灵片批号：_______________日期：筛目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:复核人:（1）含量均匀度记录品名：益肝灵片批号：日期：测定人：总混时间10分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者总混时间15分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者总混时间20分钟样品项目123含量X¯CV%判定测定者（2）粒度分布记录品名：益肝灵片批号：_______________日期：筛目粒度分布20目以上g80-100目g20-40目g100-120目g40-60目g水分（%）60-80目g操作人:复核人:结论:4.5压片工序：4.5.1操作依据：益肝灵片工艺规程、批记录、压片岗位操作规程、ZP-35高速旋转式压片机操作规程、吸尘器操作规程、电子精密天平操作规程、洁净区生产操作区清洁规程、ZP-35高速旋转式压片机清洁规程、吸尘器清洁规程、电子精密天平清洁规程。4.5.2确认：压片机转速：压片时间：片重偏差：±7.5%4.5.3检测：每15分钟取样一次，每次取样10片，检查外观、片重差异、偏差、硬度，按取样操作规程取样，执行益肝灵片半成品检验规程。4.5.4记录：品名：益肝灵片批号：________________日期：测定者时间样品15分钟30分钟45分钟60分钟75分钟90分钟105分钟120分钟（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差异平均片重上限下限判定外观品名：益肝灵片批号：________________日期：测定者时间样品15分钟30分钟45分钟60分钟75分钟90分钟105分钟120分钟（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差异平均片重上限下限判定外观品名：益肝灵片批号：________________日期：测定者时间样品15分钟30分钟45分钟60分钟75分钟90分钟105分钟120分钟（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）均值片重差异平均片重上限下限判定外观结论:包衣工序4.6.1操作依据，益肝灵片工艺规程，批记录、包衣岗位操作规程，BY-1000型包衣机操作规程，电子精密天平操作规程、洁净区生产操作区清洁规程，洁净区中间站清洁规程、BY-1000型包衣机清洁规程、电子精密天平清洁规程。确认：糖浆浓度：包衣温度：检测：随机取样10个点，每点取样品10片，检查外观，测定其水分，崩解时限、片重差异。按取样操作规程取样，执行益肝灵片半成品检验规程。记录样品项目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外观水分崩解时限片重差异判定品名：益肝灵片批号：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿测定人：＿＿＿＿样品项目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外观水分崩解时限片重差异判定品名：益肝灵片批号：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿测定人：＿＿＿＿品名：益肝灵片批号：＿＿＿＿＿＿＿日期：＿＿＿＿＿＿＿测定人：＿＿＿＿样品项目=1\*GB3①=2\*GB3②=3\*GB3③=4\*GB3④=5\*GB3⑤=6\*GB3⑥=7\*GB3⑦=8\*GB3⑧=9\*GB3⑨=10\*GB3⑩外观水分崩解时限片重差异判定结论：4.7内包4.7.1操作依据：益肝灵片工艺规程、批记录、内包岗位操作规程、PB100A型自动数片机操作规程、洁净区生产操作区清洁规程、洁净区中间站清洁规程、PB100A型自动数片机清洁规程。4.7.2确认装量差异:装量在99-100片的瓶数要求不少于100%,准确率不少于98%,少于99片不得有.旋盖质量:旋紧,无虚位,瓶盖与瓶身应吻合,合格率不少于99%.封口质量:端正,牢固,无烧焦,无熔化,合格率不少于99%.取样:每次在装片后取样100瓶,检测装片的合格率和准确率,取样频次,每隔1小时取样1次,每批取3次样,共取3个批次.记录:品名：益肝灵片批号：________________日期：测定者抽样时间抽样量旋盖质量封口质量99片100片少于99片合格瓶数合格率准确率1小时2小时3小时检测人: