丁健分子靶向抗肿瘤药物十年中文终稿课件

分子靶向抗肿瘤药物十年细胞毒分子靶向肿瘤药物

20112011GleevecIressaAvastin分子靶向药物销售额2010年325亿美元2013年预计达485亿美元未来十年将会增至600亿美元分子靶向抗肿瘤药物十年成功与失败相伴癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型

耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncologyHedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOCruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌重要的DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关Courtesy:MyriadGenetics.IncPARP抑制剂治疗BRCA缺失乳腺癌单用：

BRCA1-/-、

BRCA2-/-细胞

联合用药：增敏

烷化剂:temozolomideTopo

I抑制剂:IrinotecanDNA交联剂:Cisplatin

离子辐射PARP1抑制剂特异作用于同源重组修复通路缺陷的肿瘤病人正常细胞肿瘤细胞修复通路协同致死广谱型与特异性分子靶向药物十年启示——

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤生长和新生血管生成FDA于2006年批准Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物，以及对Gleevec不耐受或耐药的胃肠道间质肿瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFRß0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007KinaseassayIC50C-RAF,mVEGFR2<10nMVEGFR310–20nMwtB-RAF,V599EB-RAF,p38,PDGFR20–40nMFLT-3,c-KIT40–80nMVEGFR280–160nMEGFR,PKC,MEK,ERK>10mM

最早作为Raf激酶抑制剂进行开发

2005年12月，FDA批准其上市治疗晚期肾细胞癌对肝癌和黑色素瘤也有较好效果SorafenibSorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月Llovetetal.,NEnglJMed,2008耐药性分子靶向药物的十年来启示——EGFR抑制剂耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变导致药物不结合

导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默EGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药NatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路联合用药及其策略分子靶向药物十年启示——联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗联用等）基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药联合用药策略：联合用药方式：分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶点抑制通路上下游抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶点分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFRT790M-L858突变的肺癌移植瘤分子靶向药物联合用药——靶向具有代偿功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008Azadetal.,J.Clin.2008Sorafenib和bevacizumab联用在卵巢癌中显示出较好的疗效Table.ClinicalOutcomesErlotinib和bevacizumab联用治疗肾细胞癌（RCC)，毒性可耐受，但治疗效果未见显著改善JClinOncol.,2007JClinOncol.,2010Everolimus和bevacizumab联用治疗肾透明细胞癌（CCRC)毒性可耐受，但治疗效果的改善仍有待证实细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示——主导地位联合用药细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%适应症对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元联合优势：降低有效药物剂量减少毒性

克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响分子靶向药物与细胞毒药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元Bevacizumab临床应用——主要通过与细胞毒类药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用402例转移性结肠癌患者IFL(Fluorouracil,leucovorin)+bevacizumab/placeboBevacizumab组比对照组患者存活率显著提高Hurwitzetal.NEnglJMed,2008J.

Clin.Oncol.,2011NobenefitfromtheadditionofbevacizumabtotheinfusionalchemotherapyregimenFOLFOX(leucovorin,5-fluorouracilandoxaliplatin)J.

Clin.Oncol.,2011Combinationofbevacizumab(for12

months)withFOLFOX(for6

months)wasassociatedwithaslightbutsignificantdecrementinoverallsurvival联合用药的挑战对分子靶向药物作用机制有待全面了解缺乏高效、标准化的临床前评价体系缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案临床试验的病例数目有限大批新药和新靶点的出现，临床试验明显滞后知识产权限制临床毒副作用分子靶向药物十年启示——分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系统（例如血小板數目过高）Sunitinib,mTORinhibitors分子靶向药物严重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（肿瘤反弹、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移）55岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个月后复发；IL-2用3个月无法耐受停药改用Sunitinib，起始剂量50mg/day，6周一疗程，其中4周用药治疗、2周间歇，期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9.5%Sunitinib的4/2治疗方案可导致肿瘤flare-up已成为事实TKI治疗前TKI停药期间Sunitinib对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移Wolteretal.,ActaOncol.2009VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009采用临床相同治疗方案，在SCID小鼠印证Sunitinib能够明显导致多器官肿瘤转移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456727Ebosetal.CancerCell,15:232-239,2009AntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,2003Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发个体化治疗与生物标志物分子靶向药物十年来启示——全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过40-60%一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效约1/6的使用者发生不同程度的不良反应，药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因遗传因素、环境因素、遗传-环境因素的相互作用，是造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的主要原因个体化治疗的必要性甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在的“有效人群”、“无效人群”和“毒性人群”，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗治疗非小细胞肺癌明星药物——Iressa

选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033µMOthercellularkinases：IC50>3

µM2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89％以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的