考研专业课-药理学

第二十一章离子通道概论及钙

通道阻滞药Ionchannel

andCalciumchannelblockers

内容提要概念（concept）分类（classification）药理作用（pharmacologicaleffects）临床应用（clinicaluses）不良反应（adversereaction）代表性钙通道阻滞药（representativecalciumchannelblockers）教学基本要求掌握（master）：钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。熟悉（familiarize）：钙通道阻滞药的作用机制了解（understand）：钙离子通道的分子结构及门控机制。第一节钙通道概述

离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。

钙通道（calciumchannels）在正常情况下为细胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。细胞膜上主要存在电压门控钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。第一节钙通道概述

第一节钙通道概述

表21-1几种电压依赖性钙通道亚型特性

亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉，神经作用持续时间长，激活电压高、电导较大维拉帕米，DHPs，Cd2+T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神经作用持续时间短，激活电压高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经Fig1.MolecularStructureofα1SubunitofL-typeCa2+Channels第一节钙通道概述第二节钙通道阻滞药

钙通道阻滞药（calciumchannelblockers），又称钙拮抗药（calciumantagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。第二节钙通道阻滞药选择性作用于L-型钙通道的药物：1.二氢吡啶类（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）等。2.苯并噻氮卓类（benzothiazepinesBTZs）：地尔硫卓（diltiazem）3.苯烷胺类（phenylalkylamines,PAAs）：维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。一、钙通道阻滞药分类（classification）第二节钙通道阻滞药非选择性钙通道调节药：1.二苯哌嗪类：氟桂嗪（flunarizine）2.其他类：普尼拉明（prenylamine）、苄普地尔（bepridil）一、钙通道阻滞药分类二、钙通道阻滞药的作用机制

(actionmechanism)L­-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受点。这些结合受点是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受点结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。第二节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用

（pharmacologicaleffects）1．对心肌的作用（1）负性肌力作用（negativeinotropiceffects）（2）负性频率作用（negativechronotropiceffects）（3）负性传导作用（negativeconduction）第二节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用2．对平滑肌的作用（1）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感。脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。第二节钙通道阻滞药第二节钙通道阻滞药负性肌力负性频率冠脉扩张外周血管扩张维拉帕米硝苯地平地尔硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三种钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：＋~＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）三、钙通道阻滞药的药理作用三、钙通道阻滞药的药理作用3．抗动脉粥样硬化作用

4．维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，用做肿瘤耐药逆转剂。第二节钙通道阻滞药第二节钙通道阻滞药

钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%~90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。四、钙通道阻滞药的体内过程

(pharmacokinetics)第二节钙通道阻滞药吸收生物利用度产生作用时间t1/2

分布

消除维拉帕米硝苯地平地尔硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3-4h90％与血浆蛋白结合90％与血浆蛋白结合70-80％与血浆蛋白结合70％肾脏排出；15%胃肠道消除肝脏代谢80%原药及代谢产物由尿排出肝脏灭活后由粪便排出表21-3三种钙通道阻滞药的药代动力学参数

五、钙通道阻滞药的临床应用

（clinicaluses）

钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。1．高血压（hypertension）2．心绞痛（angina）3．心律失常（arrhythmias）4．脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。第二节钙通道阻滞药

五、钙通道阻滞药的临床应用

5．其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状。用于预防动脉粥样硬化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。第二节钙通道阻滞药钙通道阻滞药的不良反应

（adversereaction）一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等严重不良反应：低血压、房室传导阻滞、心动过缓、心功能抑制第二节钙通道阻滞药第三节代表性钙通道阻滞药PAA:维拉帕米（verapamil）DHP:硝苯地平（nifedipine）BTZ:地尔硫卓（diltiazem）维拉帕米（Verapamil）

作用方式：与激活状态的通道相结合，具有频率依赖性药理作用：抑制心肌收缩力，减慢房室结传导临床应用：室上性心动过速、心绞痛、高血压硝苯地平（Nifedipine）

作用方式：与失活状态的通道相结合，具有电压依赖性药理作用：对心脏影响小，但对血管舒张作用强临床应用：心绞痛、高血压地尔硫卓(Diltiazem)药理作用：对心脏的作用与维拉帕米相似，对血管的作用与硝苯地平相