第二章：镇痛药

第六章：镇痛药镇痛药概述及分类一、吗啡生物碱重点药物：盐酸吗啡二、半合成镇痛药代表药物：盐酸纳络酮

磷酸可待因三、合成镇痛药盐酸哌替啶（哌啶类）

枸椽酸芬太尼盐酸美沙酮（氨基酮类）

喷他佐辛（苯吗喃类）镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点µ受体具有可能微小差别的二种亚型µ1和µ2，µ1受体为纯镇痛受体µ2受体与一些副作用有关，如呼吸抑制作用等，寻找专属性的µ1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药主要学习内容1，掌握镇痛药的分类类型、代表药物重点药物–吗啡，哌替啶2，了解吗啡受体和内啡呔3，了解成瘾性和研究方向（磷酸）可待因1、结构上与吗啡区别：3位为甲氧基2、性质与吗啡相似之处：与甲醛硫酸试液作用，呈红紫色（Marquis反应）3、性质与吗啡不同之处：A、在空气中比吗啡稳定，但需避光保存B、与三氯化铁不呈色C、在酸性溶液中不与亚硝酸钠作用，可用于检查可待因中微量吗啡杂质4、作用：

用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡；副作用比吗啡小,也有成瘾性；用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽

可待因习题可待因习题34.下列叙述中哪项与可待因不符（B）A.用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡B.在体内主要代谢为吗啡C.其他代谢途径为N-去甲化和氢化D.副作用比吗啡小,也有成瘾性E.用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽76.下列哪种理化性质与磷酸可待因符合（A）A与甲醛硫酸试液作用呈紫色B与三氯化铁试液作用显蓝色

C略溶于水，水溶液呈弱酸性

D与茚三酮试液作用显紫色

E与吡啶硫酸酮试液反应显紫茧色喷他佐辛本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。结构中有三个手性碳，具有旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床上用其消旋体。环上6，11位甲基呈顺式构型。本品为阿片受体部分激动剂，大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。临床上主要用于镇痛，镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍。本品优点是副作用小，成瘾性小。右丙氧芬1、结构特点：苯基、苯甲基、丙酰氧基、2、二个手性碳原子，临床使用右旋体，用于轻度和中度疼痛的止痛，镇咳作用很小3、左旋体主要用于镇咳,无镇痛作用4、主要用于解热镇痛药的复方制剂中盐酸美沙酮（氨基酮类）命名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮结构特点：二甲氨基、两个苯环、庚酮–3性质：水溶液不稳定，在光照下变色鉴别：与苦酮酸产生沉淀；与甲基橙试液亦可产生黄色的盐沉淀；加入过量氢氧化钠液，析出游离碱立体结构：C6上有手性碳原子,左旋体的镇痛活性大于右旋体，临床上使用外消旋体代谢：体内的主要代谢途径为

N-氧化、

N-去甲基化、苯环羟基化和酮基还原作用：镇痛作用比吗啡和哌替啶强，成瘾性小,并有显著镇咳作用盐酸美沙酮习题盐酸美沙酮习题14.下列叙述中哪项与盐酸美沙酮相符的（B）A.中具有手性中心,显左旋光性B.水溶液不稳定,见光易变色C.镇痛作用比吗啡弱,成瘾性也较小D.在体内不被代谢,以原药排泄E.有效剂量与中毒剂量相差较大,安全度大。17.美沙酮属于哪种化学结构类型的镇痛（D）A.苯吗喃类 B.吗啡喃类C.哌啶类 D.氨基酮类E.其他类22.下列哪项叙述与美沙酮不符（E）A.分子含手性碳原子,临床上使用外消旋体B.左旋体的镇痛活性大于右旋体C.体内的主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟基化和酮基还原D.成瘾性小,并有显著镇咳作用E.镇痛作用比吗啡和哌替啶弱69.美沙酮的化学结构中含有（ABC）A.二甲氨基 B.两个苯环C.庚酮–3D.酚羟基 E.哌啶基枸椽酸芬太尼1、是改造哌替啶的结构中得到的镇痛药、为合成药

2、镇痛效力强,成瘾性强；镇痛作用出现的较快,

持续时间较短

3、约有10%的药物以原型自肾脏排出4、用于麻醉前给药及诱导麻醉结构特点：哌啶基、苯乙基、乙酰基苯胺基枸椽酸芬太尼习题枸椽酸芬太尼习题32.下列叙述中哪项与芬太尼不符（C）A.是改造哌替啶的结构中得到的镇痛药B.镇痛作用出现的较快,持续时间较短C.镇痛效力强,成瘾性弱D.约有10%的药物以原型自肾脏排出E.用于麻醉前给药及诱导麻醉70.芬太尼的化学结构中含有（ABC）A.哌啶基 B.苯乙基C.乙酰基苯胺基D.酚羟基 E.环己基盐酸哌替啶（哌啶类）1：稳定性:常温下在空气中稳定，但容易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存。2：酸碱性:水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。水溶液的pH4.5~5.5。与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油状物3：水解性(酯):在酸催化下容易水解。在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏4：鉴别反应：a,与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，b,与硫酸甲醛试液反应，显橙红色（与吗啡相区别）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐杜冷丁（Dolantin）镇痛活性只有吗啡1/10无旋光性盐酸哌替啶习题盐酸哌替啶习题8.叙述中哪项与盐酸哌替啶不符（A）A.分子中含有酯基,在酸、碱性中均易水解B.结构中含有苯环及哌啶环C.水溶液加Na2C03有油滴状物析出，放置凝为固体D.放置时间过长或遇光易变黄E.镇痛作用只有吗啡的1/10，成瘾性也比吗啡弱。73.下列与盐酸哌替啶相符的是（BCDE）A.镇痛作用比吗啡强B.连续应用可成瘾C.用碳酸钠液碱化,析出油滴状物,放置后渐凝为黄色或淡黄色固体D.代谢途径主要为酯水解和N-去甲基化E.易吸潮,遇光易变质盐酸纳络酮与吗啡相比（结构上区别）6位为羰基（羟基）、7位8位去了双键、14位多了羟基17位为烯丙基（拮抗剂）手性碳原子：5、9、13、14四个水溶液为酸性，PH=3.0-4.5游离酚羟基遇FeCl3显淡蓝色临床上主要用作吗啡过量的解毒剂盐酸纳络酮习题盐酸纳络酮习题15.纳洛酮的哌啶环氮原子的取代基是（D）A.环丁烷甲基B.甲基C.环丙烷甲基D.烯丙基E.1-甲基-2-丁烯基[45-46]A.哌替啶B.美沙酮C.吗啡D.芬太尼E纳洛酮45.为合成镇痛药,化学结构属氨基酮类,镇痛作用比吗啡强,可以口服的是(B)46.为阿片受体拮抗剂,临床用于吗啡等引起的呼吸抑制的解救的是(E)47.为合成镇痛药,化学结构属哌啶类,镇痛作用弱于吗啡、有成瘾性的是（A）48.为合成镇痛药,化学结构属哌啶类,镇痛作用强于吗啡,作用时间短暂,临床用于辅助麻醉的是（D）盐酸吗啡1、部分氢化菲核的由五个环组成的刚性分子。2、整个分子呈T型。B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，3、天然存在的Morphine为左旋体。C-5、C-6、C-9、C-13、C-14为五个手性碳原子1，酸碱性(吗啡)2，还原性(吗啡)3，脱水及分子重排(吗啡)4，鉴别反应(吗啡)构效关系（吗啡类）吗啡作用机理盐酸吗啡习题1盐酸吗啡习题2盐酸吗啡习题3Morpheus摩尔莆神(睡梦之神)结构命名来源吸收代谢吸收与代谢口服易自胃肠道吸收,肝脏首过效应显著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合1%脱甲基为去甲基吗啡其活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出来源

罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高（10～20％），是主要镇痛成分结构和命名17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate吗啡作用机理1、受体平坦的结构；阴离子部位；方向合适的空穴，与哌啶环相适应2、吗啡平坦的芳环、碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上、有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有相同药效构象镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶美沙酮吗啡盐酸吗啡习题310.吗啡在酸性溶液中加热可生成A.

去甲基吗啡B.伪吗啡C.N-氧化吗啡D.阿朴吗啡E.双氢吗啡酮75.盐酸吗啡是A.

化学结构类型为氨基酮类合成镇痛药B.成瘾性强,临床上用作镇痛药C.从阿片中提取得到吗啡后成盐得盐酸吗啡D.与甲醛硫酸试液反应显紫堇色E分子中含有酚羟基，易发生氧化反应76.对吗啡氧化有促进作用的因素是（ABCD）A.碱性条件 B.日光C.重金属离子D.空气中的氧E.酸性条件77.吗啡生成伪吗啡的条件是（ABCD）A.碱性B.光照C.空气中的氧D.重金属离子E.酸性盐酸吗啡习题25.吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有A.相同的构型B.相同的疏水性C.

相同药效构象D.相同的基本结构 E.化学结构的相似性

6.以下吗啡和合成镇痛药化学结构特点不相符的是A.一个碱性中心,并在生理pH下,能电离为阳离子B.

碱性中心和平坦的芳环结构不在一个平面上C.含有哌啶或类似哌啶环的空间结构D.羟链部分(吗啡结构中C15/C16)凸出于平面前方E.分子中具有一个平坦的芳环结构

7.以下对吗啡的论述错误的是A.环C为哌啶环呈椅式构象,环A为苯环以直立键取代在哌啶环4上B.碱性氮原子与平坦的芳环在同一平面上，Cl5-C16的羟基部分凸出于平面的前方C.

天然吗啡呈右旋性,左旋体无活性D.为μ阿片受体激动剂,镇痛活性与其立体结构高度相关E.为五个环稠合的部分氢化菲的衍生物，分子中有五个手性碳原子盐酸吗啡习题12.吗啡易被氧化变色是因为结构中含有A.酚羟基B.哌啶环C.醚键D.双键 E.醇羟基3.吗啡与下列叙述中的哪项不符A.分子中含有五个手性碳原子B.分子中含有哌啶环C.分子中含有酸性基团和碱性基团D.与甲醛硫酸试液显紫堇色E.

水溶液用Na2C03碱化可析出油滴状物4.下列叙述中与盐酸吗啡不符的是A.在水中溶解,略溶于乙醇B.

结构中含有四个环状结构C.水溶液加FeC13试液呈蓝色D.与钼硫酸试液反应呈紫色,继变蓝色,最后变为绿色E.为两性化合物构效关系（吗啡类）结构改造1结构改造2结构改造3结构改造4为了克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了结构改造工作P42结构改造417N取代基变化，可导致镇痛作用下降，成为部分激动剂（纳布啡µ拮抗κ激动）完全拮抗剂（纳洛酮）。结构改造36，14位引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团，高效的µ受体激动剂，成瘾性极低。埃托啡1000-10000倍（动物)200倍（人）结构改造26位醇羟基氧化为酮，7，8位双键氢化，镇痛作用强8-10倍，成瘾性增加。氢吗啡酮14位引入羟基，羟吗啡酮，高度成瘾。结构改造13位酚羟基烷化，镇痛活性降低可待因6位醇羟基烷化，镇痛作用增强6位酯化活性增强，亲酯性增强易进入中枢，易成瘾。4，鉴别反应(吗啡)鉴别反应1(吗啡)鉴别反应2(吗啡)鉴别反应3、4(吗啡)鉴别反应5(吗啡)鉴别反应6(吗啡)鉴别反应6

(吗啡)F，亚硝酸反应，可能生成喹尼特洛（Quinitrol）和2-亚硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。本反应可检查出可待因中混入的微量Morphine。鉴别反应5(吗啡)E,本品溶于稀硫酸，加入碘酸钾溶液，由于Morphine的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几至黑色。可待因无此反应，可供区别。吗啡可待因鉴别反应3、4(吗啡)C,与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）D,与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕色（Frohde反应）。鉴别反应2(吗啡)B,盐酸吗啡水溶液与中性三氯化铁试液反应呈蓝色鉴别反应1(吗啡)

a,铁氰化钾亦可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾；再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色。（利用其还原性）可待因无此反应。3，脱水及分子重排(吗啡)

生成阿朴吗啡，对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。阿朴吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡：邻二酚结构，易被氧化，可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色；2，还原性(吗啡)Morphine及其盐类易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，还原产物（吗啡）还原机理（吗啡）还原机理（吗啡）属自由基反应，空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应，并与溶液pH值有关还原产物（吗啡）双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡1，酸碱性(吗啡)Morphine为两性物质碱性