流行病学研究方法课件

流行病学研究方法陈鹏公共卫生系描述性研究DescriptiveStudy

描述性研究通过描述疾病或健康状况的三间分布情况，找出某些因素与疾病或健康状况间的关系，提供病因线索。它既是流行病学研究工作的起点，也是其他流行病学研究方法的基础。引言现况研究概述现况研究的设计与实施研究实例生态学研究目录

基本概念

研究目的与应用范围现况研究概述

研究特点与研究类型

又称横断面研究(Cross-sectionalstudy)也称患病率研究（Prevalencestudy）研究特定时点或期间和特定范围内人群中的有关变量(因素)与疾病或健康状况的关系一、基本概念

掌握目标群体中疾病或健康状况的分布

提供疾病病因研究的线索

确定高危人群

评价疾病监测、预防接种等防治措施效果

二、研究目的与应用范围研究特点开始时一般不设对照组现况研究的特定时间在确定因果联系时受到限制对不会发生改变的暴露因素，可以提示因果联系三、研究特点与研究类型

研究类型普查（Census）调查特定时点或时期、特定范围内的全部人群(总体)。抽样调查（Samplingsurvey）随机抽样，调查特定时点、特定范围人群的一个代表性样本，以样本统计量估计总体参数所在范围。

明确调查目的和类型确定研究对象确定样本量和抽样方法资料的收集资料的整理与分析常见偏倚及其控制研究的优点与局限性现况研究的设计与实施一、明确调查目的和类型根据研究提出的问题，明确调查目的根据具体研究目的确定是普查还是抽样调查二、确定研究对象

根据研究目的规定对象的人群分布特征、地域范围以及时间点

某个区域内的全体居民或其中一部分某一时点上的流动人员某些特殊群体三、确定样本量和抽样方法确定样本量预期现患率(P)

允许误差（d）显著性水平（α）计量资料样本大小估计公式计数资料样本大小估计公式t:统计学上的t值d:容许误差P:某病现患率Q=1－P

抽样方法非随机抽样

随机抽样

典型抽样非随机抽样选择样本时，加入人主观因素，使总体中每个个体被抽取的机会是不均等的试验者根据试验调查的目的、要求和被调查对象的总体情况，有意识地选择那些具有代表性的对象进行试验随机抽样遵循随机化原则，保证总体中每一个对象都有同等机会被选入作为研究对象单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样多级抽样方法单纯随机抽样(简单随机抽样)最简单、最基本的抽样方法从总体N个对象中，利用抽签或其他随机方法抽取n个总体中每个对象被抽到的概率相等Simplerandomsampling图总体与样本示意图系统抽样(机械抽样)按照一定顺序，机械地每隔若干单位抽取一个单位的抽样方法。将总体各个个体单位按某种标志排列、连续编号根据总体数N和确定的样本数n，计算抽样距离（N/n）用单纯随机方法在第一组中确定一个起始号从此起始点开始，每隔K（K=N/n）个单位抽取一个作为研究对象

Systemicsampling图系统抽样示意图整群抽样

将总体分成若干群组，抽取其中部分群组作为观察单位组成样本分类单纯整群抽样（Simpleclustersampling）被抽到的群组中的全部个体均作为调查对象二阶段抽样（Twostagessampling）通过再次抽样后调查部分个体

Clustersampling图整群抽样示意图分层抽样

将总体单位按某种特征分为若干次级（层），然后从每一层内单纯随机抽样组成一个样本。按比例分配（proportionalallocation）分层随机抽样各层内抽样比例相同最优分配（optimumallocation)分层随机抽样，各层抽样比例不同，内部变异小的层抽样比例小，内部变异大的层抽样比例大图分层抽样示意图多级抽样

将抽样过程分阶段进行，每个阶段使用的抽样方法往往不同，即将以上抽样方法结合使用，在大型流行病学调查中常用。方法从总体中抽取范围较大的单元（一级抽样）从一级单元中抽取范围较小的单元（二级抽样）依此类推…Multistagesampling四、资料的收集通过测定或检查的方法收集直接用调查表询问研究对象检查资料完整性和准确性按标准归类、核实

五、资料的整理与分析检查资料的完整准确性，补缺、补漏，删除重复，纠正错误对疾病或某健康状态按规定的标准归类核实按不同空间、时间、人群描述分布特征和差异，进行显著性检验按是否暴露研究因素进行分组作有对照组的比较分析

常见的偏倚偏倚的控制六、偏倚及其控制

从研究设计、实施、到数据处理和分析的各个环节中产生的系统误差，以及结果解释、推论中的片面性，导致研究结果与真实值之间出现倾向性的差异，从而错误地描述暴露与疾病之间的联系，称之为偏倚。

定义偏倚主观选择研究对象任意变换抽样方法调查对象不合作或因种种原因拒绝参加调查到的对象均为幸存者，无法调查死亡者回答不准确或回忆不清调查偏倚测量误差产生原因严格遵照抽样方法要求，确保随机化原则提高研究对象的依从性和受检率正确选择测量工具和检测方法培训调查员，统一标准和认识做好资料的复查复核工作选择正确的统计分析方法，辨析混杂因素偏倚的控制七、研究的优点与局限性优点常用抽样调查，结果有较强推广意义有来自同一群体的自然形成的同期对照组，结果具有可比性可同时观察多种因素难以确定先因后果的时相关系不能获得发病率资料研究对象可能处于临床前期而被误定为正常人局限性八、应用掌握目标人群中疾病的患病率及其分布提供疾病致病因素的线索确定高危人群对疾病监测、预防接种效果及其他资料的质量评价筛检Screening图疾病自然史与筛检示意图易感期

临床前期

临床期

残疾、死亡

开始暴露出现症状疾病发生诊断治疗康复图疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状临床前可检查期

疾病发生诊断治疗

如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后

易感期

临床前期

临床期

残疾、死亡

康复图疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状临床前可检查期

疾病发生诊断治疗筛检康复残疾、死亡

易感期

临床前期

临床期

概述筛检试验的评价筛检效果的评价目录一、概念与应用概念

筛检（screening）是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。从健康人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断。概述图筛检试验流程图

金标准目标人群病人非病人待评价筛查方法评价指标

图筛查方法的评价与选择程序＋－＋－筛检试验（screeningtest）识别健康人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或高危个体问卷、常规体格检查、物理学检查实验室检验、分子生物学技术简单、廉价、快速、安全、易于被群众接受、良好的可靠性与精确性

应用早期发现可疑病人的一种措施筛检出的可疑病人作进一步的诊断和治疗用于发现某些疾病的高危个体，减缓发病二、筛检的类型与方法类型按筛检对象的范围整群筛检(massscreening)选择性筛检(selectivescreening)按筛检项目的多少单项筛检(singlescreening)多项筛检(multiplescreening)简单性廉价性快速性安全性可接受性筛检试验应具备五个特征三、筛检的目的达到一级预防危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防达到二级预防

“三早”措施了解疾病的自然史，开展流行病学监测四、筛检试验与诊断试验的分别筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人病人目的发现可疑病人对病人进行确诊要求快速、简便、安全，高灵敏度复杂、准确性和特异度高费用经济、廉价花费较高处理用诊断试验确诊严密观察和及时治疗五、实施原则社会学方面重大公共卫生问题对筛检阳性者能实行有效的追踪和干预有比较高的成本-效益比所用筛检技术易于被群众接受科学方面对所筛检疾病的自然史有比较清楚的了解所筛检疾病有可识别的早期临床症状或体征所筛检疾病有足够长的领先时间对筛检疾病疾病的预防效果及其副作用有清楚认识所筛检疾病疾病有比较高的流行率伦理学方面

已确认筛检可以改变疾病的自然史有相应的诊断和治疗方法有可行的预防措施六、伦理学问题个人意愿有益无害公正平等一、评价方法

筛检试验的评价就是将待评价的筛检试验与诊断目标疾病的标准方法——即“金标准”(goldstandard)——进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值

筛检试验的评价确定“金标准”

“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断金标准活/尸检手术发现微生物培养特殊检查影像诊断长期随访的结果选择研究对象病例组用金标准确诊‘有病’的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者对照组用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例正常人一般不宜纳入对照组样本大小的计算待评试验的灵敏度待评试验的特异度显著性检验水平α，一般为0.05容许误差δ，一般为0.05～0.10当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式

待评价筛检方法的灵敏度或特异度正态分布中累积概率等于α／2时的Ζ值

待评价的筛检试验的估计灵敏度为75%，特异度55%，计算病例和对照组的样本量设

=0.05，=0.08，则：n1=(1.96/0.08)2×(1-0.75)×0.75=112.5≈113n2=(1.96/0.08)2×(1-0.55)×0.55=148.6≈149评价该试验，病例组为113例，对照组为149例整理评价结果

筛检试验金标准合计患者非患者阳性真阳性A假阳性BR1阴性假阴性C真阴性DR2合计C1C2N表筛检试验评价二、评价的指标真实性(validity,效度)

指测量值与实际值相符合的程度，故又称准确性(accuracy)灵敏度(sensitivity)与假阴性率(falsenegativerate)特异度(specificity)与假阳性率(falsepositiverate)正确指数（Youden’sindex）似然比（likelihoodratio,LR）

阳性似然比（positivelikelihoodratio,＋LR）阴性似然比（negativelikelihoodratio,＋LR）灵敏度

即实际有病而按该筛检试验的标准被正确地判为有病的百分比反映筛检试验发现病人的能力特异度即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分比反映筛检试验确定非病人的能力假阴性率

又称漏诊率或第Ⅱ类错误指实际有病，根据筛检试验被确定为无病的百分比,反映的是筛检试验漏诊病人的情况假阳性率

又称误诊率或第Ⅰ类错误即实际无病，但根据筛检被判为有病的百分比,反映的是筛检试验误诊病人的情况正确指数也称约登指数,是灵敏度与特异度之和减去1,表示筛检方法发现真正病人与非病人的总能力,范围在0～1之间.指数越大，其真实性越高似然比属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标，即有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值该指标全面反映了筛检试验的诊断价值，非常稳定计算只涉及灵敏度与特异度，不受患病率的影响阳性似然比是筛检结果的真阳性率与假阳性率之比该指标反映了筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大阴性似然比筛检结果的假阴性率与真阴性率之比该指标表示错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大22正确指数=(灵敏度+特异度)–1=1–(假阴性+假阳性)

可靠性

(reliability)

也称信度、精确度(precision)或可重复性(repeatability)

指在相同条件下用某测量工具(如筛检试验)重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度

标准差和变异系数(CV)

符合率(agreement/consistencyrate)与Kappa值

标准差和变异系数标准差和变异系数的值↓↑，表示可重复性↑↓，精密度↑↓变异系数为标准差与算术均数之比变异系数=（标准差/算术均数）×100%

符合率

又称一致率是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例Kappa值Kappa值=实际一致性/非机遇一致性影响筛检试验可靠性的因素受试对象生物学变异观察者实验室条件

预测值(predictivevalue)

反映应用筛检结果来估计受检者患病和不患病可能性的大小的指标阳性预测值(positivepredictivevalue,PPV)阴性预测值(negativepredictivevalue,NPV)

PPV指试验阳性结果中真正患病(真阳性)的比例NPV指筛检试验阴性者不患目标疾病的可能性

例1人群某病患病状况与筛检结果的关系

802457307752108101020筛检试验金标准合计患者非患者阳性ABR1阴性CDR2合计C1C2N灵敏度＝78.6﹪特异度＝90.1﹪假阳性率＝9.9﹪假阴性率＝21.4﹪一致率＝87.7﹪正确指数＝0.69阴性似然比＝0.24阳性似然比＝7.94阴性预测值＝94.2﹪阳性预测值＝67.3﹪Kappa=0.65预测值与受检人群目标疾病患病率的关系

阳性预测值、阴性预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系，根据Bayes定理可用以下公式表不同患病率、灵敏度与特异度的情况下阳性预测值与阴性预测值的变化

患病率(%)

灵敏度(%)特异度(%)筛检结果金标准合计PPV(%)NPV(%)患者非患者505050＋25025050050－25025050050合计

5005001000205050＋10040050020－10040050080合计

20080010002090502040042095合计

2008001000205090＋1008018056－10072082088合计

2008001000图7－6预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系较粗的曲线代表灵敏度和特异度均为95%时的预测值较细的曲线代表灵敏度和特异度均为85%时的预测值图中实线为阳性预测值曲线虚线为阴性预测值曲线三、筛检试验阳性结果截断值的确定

理想的筛检试验灵敏度、特异度均应接近100%。但在实际工作中很难达到，往往表现为灵敏度↑↓则特异度↓↑。两者高低的转换与确定筛检试验阳性结果的截断值(cutoffpoint)或临界点的选择密切相关。图病人与非病人观测值分布类型定义

用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，可反映灵敏度和特异度的关系

受试者工作特性曲线(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)图糖尿病血糖试验的ROC曲线横轴表示假阳性率(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)点代表筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子表糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布餐后2小时血糖mg/100ml）灵敏度（％）特异度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0

ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医师作出最佳选择图CT和放射性核素脑扫描诊断脑瘤的ROC曲线一、收益（yield）指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗。

筛检效果的评价提高筛检收益的方法

选择高危人群选用高灵敏度的试验采用联合试验联合试验

在实施筛检时，可采用多项筛检试验检查同一受试对象，以提高筛检的灵敏度或特异度，增加筛检的收益，这种方式称为联合试验。串联全部筛检试验结果均为阳性者才定为阳性

可以提高特异度并联全部筛检试验中，任何一项筛检试验结果阳性就可定为阳性。

可以提高灵敏度表7－4OB和OA联合试验筛检大肠癌结果

试验结果大肠癌病人非大肠癌病人OBOA+-193-+2316++272--669合计7590粪便隐血试验（OB）灵敏度＝61.33﹪特异度＝94.44﹪粪便隐白蛋白试验灵敏度＝66.67﹪特异度＝80﹪串联试验灵敏度＝36﹪特异度＝97.78﹪并联试验灵敏度＝92﹪特异度＝76.67﹪二、生物学效果评价病死率死亡率生存率领先时间偏倚（leadtimebias）领先时间（leadtime）是指通过筛检试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前做出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间领先时间偏倚是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检而延长的生存时间

四、常见偏倚1992筛检诊断1996临床诊断2006死亡领先时间＝4年正真存活时间＝10年存活时间＝14年1992筛检诊断2006死亡存活时间＝14年图领先时间偏倚示意图

病程长短偏倚（lengthbias）

疾病开始筛检查出症状开始死亡

OPYDOPYDOPYDOPYDOPYDYODPOPYD时间筛检

图病程长短偏倚示意图

恶性程度高恶性程度低一些恶性程度低的肿瘤病人常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类肿瘤病人的临床前期较短。因此，前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生筛检者要比未筛检者生存时间长的假象

筛检参加者与不参加者之间，某些特征可能存在不同，使得通过筛检发现的病例的预后较临床期确诊的病例的预后好。

病人自我选择偏倚（volunteerbias）队列研究（CohortStudy）

概一病因研究步骤二基本概念三基本原理四特点五目的六分类一病因研究步骤分析性研究描述性研究病因推断验证病因假设提出病因线索形成病因假设推断暴露和疾病之间的因果关系队列研究流行病学实验病例对照研究二基本概念暴露(exposure)指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征的一群人

分为固定队列和动态队列固定队列

FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列

DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访队列研究是将特定人群按照对某因素是否暴露分为暴露组和非爆露组或者不同暴露水平的几组亚人群，对各组人群随访观察一定时期内各自某种或某些疾病的发生或死亡情况，通过两组或者各组人群发病率或死亡率的比较，以验证该暴露因素与疾病之间有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系三基本原理目标人群未患某研究疾病代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组时间顺序

是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究的结构模式图四特点观察法设立对照由因到果，符合时间顺序确证暴露和结局因果关系五目的检验病因假设(hypothesis)评价预防效果(effectofprevention)研究疾病自然史(natural

historyofdisease)六分类前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型示意图前瞻性队列研究

ProspectiveCohortStudy

研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现优点时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现设计和实一确定研究因素二确定研究结局三确定研究现场和研究人群四确定队列大小五资料收集与随访六质量控制主要暴露因素

在描述性研究和病例对照研究的基础上确定一确定研究因素可能影响结局暴露因素

混杂因素人口学特征等

暴露测量性质定性(quality)

定量(quantity)方法访谈实验室检查查阅记录结局是研究队列中预期结果事件

发病或死亡某些血清指标分子标志的变化定性或定量二确定研究结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量

采用国际或国内通用的标准有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高三确定研究现场和人群研究现场从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群研究人群暴露人群的选择职业人群

(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有组织的人群团体非暴露（对照）人群的选择内对照(internalcontrols)

一群研究对象内部外对照(externalcontrols)

一群研究对象外部总人口对照整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)

两种或以上的形式影响样本大小因素抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访四确定队列大小影响样本含量参数

非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照中疾病发病率之差第一类错误概率α把握度(power)

1-β公式法样本大小的计算条件

暴露组和对照组样本含量相等：两个发病率的平均值P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率

已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，计算样本量

根据上述条件Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825代入公式得N=2310考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人查表法条件

已知α、β、p0、RR基线资料随访资料收集

五资料收集与随访基线(base-line)资料暴露的资料个体的其他信息随访(follow-up)随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点观察终止时间观察终点（end-point）

研究对象出现了预期的结果

观察终止时间

整个研究工作截止的时间

查阅纪录调查询问健康或疾病检查环境监测等资料收集方式调查员选择调查员培训制定调查员手册监督六质量控制资料的整理和分一资料整理表二人时的计算三率的计算四率的显著性检验五效应估计一资料整理表病例非病例合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系二人时的计算精确法近似法寿命表法三率的计算累积发病率发病密度标化死亡比标化比例死亡比

变化范围

0~1

适用条件

样本大，人口稳定，整齐的资料累积发病率

(cumulativeincidence)发病密度

(incidencedensity)

变化范围

0~∞

适用条件

观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐标化死亡比

(standardizedmortalityratioSMR)

（1）变化范围

0~∞适用条件

结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时

预期发病（死亡）数的计算以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位人口数标化死亡比(SMR)（2）标化死亡比(SMR)（3）SMR=1

研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群

SMR>1

研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群，是标准人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群

意义

被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍标化比例死亡比（1）

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

变化范围

0~∞适用条件

不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、原因、日期和年龄预期死亡数的计算以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数标化比例死亡比（2）四率的显著性检验U检验直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验卡方检验计分检验（scoretest）五效应估计

相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系相对危险度RR（relativerisk）

意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大

Ie：暴露组率Io：非暴露组率意义

吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强

lnRR的95%CI

RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法归因危险度AR

(Attributablerisk)

意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大

或

意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大RR与AR的区别疾病吸烟者非吸烟者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）归因危险度百分比

AR%

意义

暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比

或

（病因分值EF）人群归因危险度

populationattributablerisk

PAR意义暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大

PAR=It－I0

It：总人群率Io：非暴露组率人群归因危险度百分比

PAR%

意义

PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比

或

Pe：总人群的暴露比例（人群病因分值）分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和RD必要时，应对率的变化作率的趋势性检验剂量反应关系偏倚及其控制选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚selectionbias

选择偏倚

研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异

产生原因选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列研究开始时未能发现早期病人等

预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象控制选择偏倚losttofollow-up

失访偏倚

研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚控制设计时

选择便于随访的人群在计算的研究样本的基础上扩大10%

实施时加强对随访员的管理制定随访计划和监测措施期中分析

整理资料时对于有缺项或漏项的对象进行补查

失访偏倚informationbias

信息偏倚

在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差疾病、暴露标准不明确检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记录错误，造假等产生原因信息偏倚

控制提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法事前调准仪器严格实验操作规程同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准

信息偏倚confoundingbias

与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系

混杂偏倚研究设计阶段限制研究对象，匹配分析阶段分层分析、标准化或多因素分析控制混杂偏倚病例对照研究CaseControlStudy一基本原理二研究类型

三研究实例四研究设计与实施五资料的整理与分析六常见偏倚及其控制七注意的问题八与队列研究的比较目录一基本原理基本原理研究示意图研究史

以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联一、基本原理病例对照研究特点

回顾性由果

因研究观察法

不能验证病因时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图病例对照研究示意图（Greenberg2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象二、研究示意图二研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型一、病例与对照不匹配从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数选择对照没有特殊规定不常用二、病例与对照匹配

匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类

频数匹配个体匹配频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配

以病例和对照个体为单位进行匹配匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4

避免“匹配过度（overmatching）”

匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用三、衍生的研究类型

巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例-队列研究病例交叉研究三研究实例研究背景研究方法研究结果研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现

1966～1969年收治7例阴道腺癌患者年龄15～22岁过去年龄均大于25岁7例在15～22岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见

Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索

7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表研究方法研究结果四研究设计与实施研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法一、研究步骤提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设

制定研究计划选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用

如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法、病例诊断方法样本大小的估计根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位培训调查员与预调查实施调查资料的整理与分析提出研究报告

二、病例与对照的选择

对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：

代表性

选择方法可比性抽样匹配（一）病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少来源

总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部

医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差（二）对照的选择原则候选对象必须来自于产生病例的总体

意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。

对照与病例比较的方法成组比较法（groupcomparison）匹配法（matching）频数匹配个体匹配来源

研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等三、样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值

OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式暴露组患病率对照组患病率例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=30%OR=5.0α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5)病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n1:1匹配设计总对子数四、资料来源与收集方法

资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源

医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚

调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。五资料的整理与分析

均衡性检验

成组比较法资料的分析

1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析

OR计算与可信限的估计及意义

病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值

与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚六常见偏倚及其控制一、病例对照研究中常见偏倚的种类选择偏倚（selectionbias）产生原因选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚伯克森偏倚（Berkson’sbias)

选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异

例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照

信息偏倚（informationbias）回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免混杂偏倚（confoundingbias）

病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定

控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）二、对照选择中的偏倚选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照三、匹配研究方法的偏倚匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响

可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素

用明确的混杂因素匹配因素不要过多如性别、年龄、种族、社会经济水平等

四、收集资料过程中的偏倚资料收集过程容易产生的信息偏倚回忆偏倚病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服七实施病例对照研究应注意的问题假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？八病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较病例对照研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性队列研究的局限性

病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害队列研究的优点研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小直接计算RR和AR等，反映疾病危险关联的指标可证实病因联系有助于了解人群疾病的自然史分析一因与多种疾病的关系样本量大，结果比较稳定

病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率队列研究的局限性不适于发病率很低的疾病病因研究依从性差，易出现失访偏倚耗费人力、物力、财力和时间，组织与后勤工作亦相当艰巨研究设计要求更严密实验流行病学ExperimentalEpidemiology一概述二设计和实施三资料的整理与分析四临床试验五现场试验和社区试验六优缺点和应注意的问题目录一概述定义发展简史特点主要类型一、定义

实验流行病学研究

以人群为研究对象的实验研究:

又称

流行病学实验（epidemiologicexperiment）干预研究（interventionstudy）二、发展简史实验室：动物研究传染病流行规律走出实验室：人群实验理论和方法的成熟随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－三、基本特点前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组四、主要类型临床试验（clinicaltrials)

based-patients现场实验(fieldtrials)

based-population社区实验(communitytrials)

based-community二设计和实施

明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场选择研究对象确定干预措施确定样本量随机化分组包括14个基本内容

确定对照的方式

盲法的应用

确定实验观察期限选定结局变量及其测量方法确定基线数据，建立监测系统对象的随访和资料收集确定统计分析方法选择实验现场

人口相对稳定，流动性小，有足够数量预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等领导重视，群众愿意接受选择研究对象对干预措施有效研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高容易随访的人群

干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量样本量计算N：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率α水平相应的标准正态差病例组发生率为1-β水平相应的标准正态差（p1+p2）/2

连续变量样本量公式适用于N≥30时估计的标准差两组连续变量均值之差α水平相应的标准正态差为1-β水平相应的标准正态差简单随机化法(simplerandomization)

分层随机法(stratifiedrandomization)

整群随机法(clusterrandomization)随机