第9章细胞信号转导

第9章细胞信号转导翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）本章主要内容细胞信号转导概述细胞内受体介导的信号传递细胞表面受体介导的信号传递G蛋白偶联受体介导的信号转导酶联受体介导的信号转导其它细胞表面受体介导的信号通路细胞信号转导的整合与控制单细胞生物——直接作出反应多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时信号转导影响细胞结构和功能的各方面信号转导

发育生长

凋亡

免疫代谢酶活；细胞骨架；离子通透性；DNA合成的起始；基因表达激活或抑制信号转导的重要性第一节细胞信号转导概述细胞通讯（cellcommunication）：指信号细胞发出的信息（配体/信号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必需的。（细胞）信号转导（signaltransduction）：指细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。这是实现细胞间通讯的关键过程。细胞信号传递（cellsignaling）：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程。信号通路（signalingpathway）：指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。第一节细胞信号转导概述细胞通讯步骤与功能Figure15-8MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)一、细胞通讯化学信号通讯接触依赖性通讯（contact-dependentsignaling）间隙连接（gapjunction）胞间连丝（plasmodesma）P157细胞分泌化学信号通讯方式内分泌旁分泌化学突触自分泌细胞分泌化学信号的作用方式内分泌（endocrine）：①低浓度；②全身性；③长时效。旁分泌（paracrine）：细胞分泌的信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。化学突触（chemicalsynapse）：神经递质由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。

二、几个基本概念信号分子受体第二信使分子开关根据其溶解性分类：亲水性信号分子——神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质、大多数肽类激素，介导短暂的反应，与细胞表面受体结合，产生第二信使以引起细胞的应答。*前列腺素为脂溶性，但不能穿过质膜，与表面受体结合。1.化学信号分子

疏水性信号分子——甾类激素(皮质醇、雌二醇和睾酮）和甲状腺素，分子小，疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，介导长时间的持续反应，与细胞内受体结合，调节基因表达。气体信号分子——NO、CO、H2S等信号分子特点：①特异性；②高效性；③被灭活性。气体性信号分子：NO、CO疏水性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类激素概念：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。类型：细胞内受体（intracellularreceptor）：受胞外亲脂性信号分子激活细胞表面受体（cellsurfacereceptor）受胞外亲水性信号分子激活同一细胞具有不同受体，受多信号的调控，如心肌细胞上有乙酰胆碱受体和肾上腺素受体。不同细胞具有相同受体，但反应各异。如心肌和分泌细胞上的乙酰胆碱受体相同。（不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号）2.受体P159右2.受体细胞内受体（intracellularrecepor）细胞表面受体（cell-surfacereceptor）离子通道偶联受体（ionchannel-coupledreceptor）G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）酶联受体（enzyme-linkedreceptors）细胞表面受体转导胞外信号引发快反应和慢反应Figure15-6MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)p1593.第二信使第二信使学说（secondmessengertheory）p160目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、PIP3cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖

萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）1915~19744.分子开关分子开关（

molecularswitch）：分子开关是指通过活化（开启）和失活（关闭）2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。GTPase超家族蛋白质磷酸化和去磷酸化Ca2+的结合或解离4.分子开关——GTPase超家族GTPase超家族：三聚体GTP结合蛋白单体GTP结合蛋白GTPase超家族4.分子开关——蛋白质磷酸化和去磷酸化通过蛋白激酶（proteinkinase）使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶（proteinphosphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性4.分子开关——Ca2+的结合或解离钙调蛋白（calmodulin，CaM）P161三、信号系统及其特性Figure15-1MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)（一）信号转导系统基本组成及信号蛋白相互作用细胞表面受体介导的信号通路5个步骤组成：受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体－配体复合物，导致受体激活受体构象改变，导致信号初级跨膜转导，靶细胞内产生第二信使或活化的信号蛋白胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物装配，起始胞内信号放大的级联反应细胞应答反应受体脱敏或受体下调，终止或降低细胞反应蛋白质模式结合域（modularbindingdomain）SH2结构域（Srchomology2domain）（二）细胞内信号蛋白复合物的装配（三）信号系统的主要特性p163细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物，导致基因处于非活化状态，配体与受体结合后，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体的DNA结合位点被激活。

第二节细胞内受体介导的信号传递一、细胞内核受体及其对基因表达的调节3个功能域C端激素结合结构域中部DNA或Hsp90结合结构域N端转录激活结构域细胞内受体的本质是依赖激素激活的转录因子。信号分子的作用是将抑制性蛋白从细胞内受体上解离，使受体上的DNA结合位点暴露而激活。激素－核受体复合物与激素反应元件（HRE）结合，调节基因转录。①快速的初级反应阶段②延迟的次级反应阶段快速的初级反应和延迟的次级反应Figure15-15MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)直接激活少数特殊基因转录初级反应的基因产物再激活其它基因转录，对初级反应起放大作用。亲脂性小分子类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素受体在细胞核内脂溶性气体分子NO受体具有鸟苷酸环化酶活性个别亲脂性小分子（如前列腺素）受体在细胞质膜上Figure15-3bMolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)二、NO气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合明星分子——NO血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为瓜氨酸的同时释放出NO。

NO是一种脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，通过作用于邻近（平滑肌）靶细胞而发挥作用。血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。NO在导致血管平滑肌舒张中的作用硝酸甘油Nitroglycerin炸药？抗心绞痛药？舌下含化？为啥不是口服？/warning_filled_with_dynamite_nitroglycerin_postcard-239083027157867236/science/article/pii/S0301008298000719硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。这是因为硝酸甘油主要在肝脏代谢，口服后因肝脏的首过作用，生物利用度仅为8％，而舌下含化时，药物通过口腔丰富的毛细血管被迅速直接吸收进入血液循环，生物利用度可高达80％。由于含化片作用时间短，舌下含化半衰期仅1～4分钟，用于预防心绞痛发作不合适。

“人类为什么能感受到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆”。人能够分辨和记忆约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？？香气---受体结合--G蛋白---纤毛膜上的离子通道----产生电信号---沿着神经细胞的轴突传送---嗅球

紫丁香第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导/cms/s/2012huaxuejiang/index.html一、G蛋白偶联受体的结构与激活含有7个疏水肽段形成的跨膜α螺旋区和相似的三维结构，N端在细胞外侧，C端在胞质侧G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族GPCR超家族：线虫基因组19000个基因中大约编码1000种GPCR超过50%的临床药物以及正在研发中的药物都作用于GPCR,全球20种最畅销的药物中12种以GPCR为靶标。G蛋白结构三聚体GTP结合调节蛋白由Gα、Gβ、Gr三个亚基组成现已知人类基因组至少编码27种Gα亚基，5种Gβ亚基和13种Gγ亚基哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器Gα类型结合的效应器第二信使受体举例Gsα腺苷酸环化酶cAMP（升高）β肾上腺素受体，胰高血糖素受体，血中复合胺受体，后叶加压素受体Giα

腺苷酸环化酶

K+通道（Gβγ激活效应器）cAMP（降低）

膜电位改变α1肾上腺素受体

M乙酰胆碱受体Golfα腺苷酸环化酶cAMP（升高）嗅觉受体（鼻腔）Gqα磷脂酶CIP3，DAG（升高）α2肾上腺素受体Goα磷脂酶CIP3，DAG（升高）乙酰胆碱受体（内皮细胞）GtαcGMP磷酸二酯酶cGMP（降低）视杆细胞中视紫红质（光受体）为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？

GPCR存在的多种异构体、G蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应。肾上腺素受体有9种不同的异构体5-羟色胺受体有15种不同的异构体人类基因组至少编码27种Gα亚基，5种Gβ亚基和13种Gγ亚基9种不同的腺苷酸环化酶二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路G蛋白偶联受体分为3类激活离子通道激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP为第二信使激活磷脂酶C，以IP3和DAG作为双信使/life-science/cell-biology/learning-center/pathway-slides-and/diversity-of-g-protein-coupled-receptor-signal-tdp.html（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道

Ach→M型Ach受体→Gi蛋白（GiαGβγ）→Gβγ→K+通道→K+外流→超极化→减缓心肌细胞的收缩频率Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路光→视紫红质（感受弱光刺激）→Gt蛋白（传导素）（GtαGβγ）→Gtα→cGMP-PDE（磷酸二酯酶）抑制性γ亚基→cGMP-PDE（α/β）→破坏cGMP（水解）→cGMP门控阳离子通道关闭→膜瞬间超极化→视神经→脑胞外信息分子（第一信使）膜受体G蛋白腺苷酸环化酶

(adenylatecyclase，AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-PKA通路组成要素（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体cAMP信号途径又称PKA系统，是细胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。胞外信息分子：通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等（含氮激素）。膜受体：胞外信息分子结合的受体为G蛋白偶联型膜受体、形成激素-受体的复合物、使受体变构激活。（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体受体：刺激性激素的受体（Rs）；抑制性激素的受体（Ri）G蛋白：刺激性G蛋白（Gs）；抑制性G蛋白（Gi）腺苷酸环化酶（AC）霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的NAD+中的ADP-核糖基共价结合在Gsα亚基上，结果使Gsα亚基丧失GTPase活性，导致Gsα亚基被“锁定”在持续活化状态并不断地激活AC，cAMP增加100倍以上，致使细胞大量Na+和水分子持续外流，产生严重腹泻而脱水。

百日咳毒素催化Giα亚基ADP-核糖基化，结果阻止与Giα亚基结合的GDP的释放，使Giα亚基被“锁定”在非活化状态，导致气管上皮细胞内cAMP水平升高，促使液体、电解质和黏液分泌减少。霍乱毒素与百日咳毒素对G蛋白的特殊作用腺苷酸环化酶（AC）和环腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸环化酶（AC）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+存在下，催化ATP生成cAMP环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降解cAMP生成5′-AMP，导致细胞内cAMP水平下降cAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为10－6mol/L、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节。蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）PKA属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。

是含有2个调节亚基和2个催化亚基四聚体，每个R亚基上有2个cAMP结合位点cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶AcAMP-蛋白激酶A途径涉及的反应链配体→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录GTP-bindingregulatoryproteincAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖

萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）1915~1974①对糖代谢的调节作用PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。PKA的作用cAMP-PKA信号对肝和肌细胞糖原代谢的调节②对基因表达的调节作用在基因转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可与cAMP应答元件结合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。PKA的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子—CREB中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚体、与DNA上的CRE结合、从而激活受CRE调控的基因转录。PKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些蛋白质的功能。cAMP-PKA信号通路对基因转录的激活（三）激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使G蛋白偶联受体介导的信号通路磷脂酰肌醇代谢途径双信使DAG和IP3来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI）。PIP2二酰甘油（DAG）＋肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）PLCIP3-Ca2+和DAG-PKC双信使信号通路配体→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→PLC

β→PIP2→（DAG）+IP3

→IP3R→

Ca2+

→PKC转位到质膜上→DAG激活PKC→调节代谢或基因转录胞外信号膜受体PLCPIP2IP3Ca2＋信号途径PKC信号途径DAG双信使途径的基本过程胞外信息分子及其受体G蛋白及磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇(IP3)和IP3受体、Ca2+钙调蛋白(calmodulin,CaM）1.磷脂与Ca2+蛋白激酶通路的基本要素信息分子

通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。G蛋白

也是由、、三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相似。

PLCPLCPLCPLC有三种，其中主要是PLC被激活，PLC催化DAG和IP3的生成IP3的主要功能：IP3结合于内质网上的IP3门控受体（IP3R）Ca2+通道，引发该通道释放贮存在内质网中的Ca2+到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度瞬时提高2.IP3-Ca2+信号通路与钙火花

钙火花（Ca2+spark）：在短短的10ms内，细胞内某一微区Ca2+探针Fluo-3的荧光强度骤升1倍，随后又在20ms内消失，故称钙火花。钙火花的发生是一个“扩散-反应”的过程，即Ca2+从一簇莱恩素受体构成的发放源放出，向周围扩散，并通过不同的分子机制回收或清除，以恢复细胞质中正常的Ca2+浓度。

PartialinteractionmapofPDGFreceptor-mediatedintracellularsignaling.

Brokenarrowssignifymultiplesteps.细胞内[Ca2＋]的调节p174A：细胞内Ca2+水平调控示意图B：Fluo-3染色心肌细胞的共聚焦显微图像（示钙火花的空间特征）C：钙振荡（上图）与钙火花（下图）的时间-空间特征①升的因素：内质网上的IP3受体（IP3R）通道和莱恩素受体（RyR）通道，质膜上的Ca2+通道；②降的因素：内质网上的Ca2+泵，质膜上的Ca2+泵和Ca2+-Na+通道。Ca2+作为第二信使发挥作用。细胞质基质中Ca2+浓度的升降因素：钙火花是微区钙信号传导基本单元，显示出钙信号转导过程中，在时间、空间和幅度上形成多尺度、多层次上的精细结构。钙火花在时空上的叠加形成了细胞水平的钙振荡。①升的因Ca2+－钙调蛋白依赖性途径p174钙调蛋白（calmodulin,CaM）：每个CaM分子由148氨基酸残基组成，含4个结构域，每个结构域可结合1个Ca2+。CaM是一种广泛分布的高度保守的小分子Ca2+结合（应答）蛋白，参与许多Ca2+依赖性的生理反应与信号转导。Ca2+通过形成Ca2+-CaM复合物将靶酶激活或抑制，这是一种受Ca2+浓度控制的可逆反应。DAG的主要功能：DAG结合在质膜上，可活化与质膜结合的PKC。PKC有2个功能区：亲水的催化活性中心和疏水的膜结合区。当细胞质基质中的PKC与Ca2+结合并转位到质膜内表面，才被DAG活化。PKC的功能：PKC是Ca2+和PS依赖性的Ser/Thr蛋白激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。在许多细胞中，PKC的活化可增强特殊基因的转录。3.DAG-PKC信号通路

DAG激活PKC信号途径

已知至少有2条途径：一是PKC激活一条蛋白激酶的级联反应，导致特殊转录因子的磷酸化和激活，进而使特殊基因转录；二是PKC的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，从而使细胞质中的转录因子摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核激活特殊基因的转录。p175

PKC参与调节的主要细胞效应：对膜离子转运功能的调节；对膜受体功能的调节；参与生物活性物质的合成与分泌；参与糖代谢的调节；对转录过程的调节。IP3信号：去磷酸化为IP2；磷酸化为IP4

。Ca2+信号：被钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被泵回内质网。DAG信号：被DAG激酶磷酸化为磷脂酸；或被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。信号的终止：在大多数情况下，DAG/PKC通路和IP3/Ca2+通路相互协同起作用。血小板活化、平滑肌收缩、基因表达调控、细胞增殖等生理活动都需要两条通路的协同。第四节酶联受体介导的信号转导受体酪氨酸激酶受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联受体一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路RTK包括7个亚族绝大多数RTK是单体跨膜蛋白N端位于细胞外，是配体结合域，C端位于胞内，具有酪氨酸激酶结构域，并具有自磷酸化位点受体酪氨酸激酶激活在静息状态RTK活性很低，当受体二聚化后，激活受体的蛋白酪氨酸激酶活性，进而在二聚体内彼此交叉磷酸化激活的RTK内的磷酸酪氨酸残基可被含SH2结构域的胞内信号蛋白所识别，启动信号传导(活化的RTK激活Ras蛋白,启动Ras-MAPK通路)Ras蛋白的活化Ras蛋白（Rasprotein）：小G蛋白家族成员，分布于质膜胞质一侧，属于分子开关蛋白，在信号从细胞表面受体传递到细胞核内的过程中发挥重要作用。Ras蛋白GTP-GDP转换机制：GEF（鸟苷酸交换因子）使Ras蛋白活化（开启）；GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras蛋白失活（关闭）。活化的RTK激活Ras蛋白活化的RTK激活Ras蛋白：生长因子受体结合蛋白GRB2，作为一种接头蛋白既与活化RTK上特异磷酸酪氨酸残基结合又与胞质蛋白鸟苷酸交换因子Sos结合，Sos与Ras结合导致Ras被活化。Sos蛋白具有鸟苷酸交换因子活性，它与Ras结合导致构象改变，使非活性的Ras-GDP转换成有活性的Ras-GTPRas-MAPK通路配体→RTK→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其它激酶或转录因子→改变靶蛋白活性或改变基因表达Ras-MAPK通路二、PI3K-PKB

（Akt）

信号通路PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）：PI3K既具有磷脂酰肌醇激酶活性，又具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。质膜上PI-3-P锚定位点：多种信号转导蛋白和许多蛋白激酶都是通过与质膜上PI-3-P锚定位点的结合而被激活的，进而介导多种下游信号通路。PKB（蛋白激酶B）：PKB是反转录病毒癌基因v-akt的编码产物（Akt），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是重要的信号转导分子PKB的激活：PKB转位到质膜上仅部分活化，还需PKD1（也含有PH结构域）使其活性位点上的关键苏氨酸残基磷酸化和PKD2（mTOR）使其上丝氨酸磷酸化，这时PKB才完全活化。完全活化的PKB从质膜上解离，进入细胞质基质和细胞核，进而磷酸化多种相应的靶蛋白，产生影响细胞行为的广泛效应：诸如促进细胞存活、改变细胞代谢和致使细胞骨架重组等。二、PI3K-PKB

（Akt）

信号通路

存活信号→RTK→PI3K→PI-3-P→PKB/PDK1转位（PDK1和PDK2分别使PKB的苏氨酸和丝氨酸磷酸化）→PKB活化游离→重新活化凋亡抑制蛋白→抑制细胞凋亡PI3K-PKB信号通路的生物学作用

PI3K-PKB信号通路参与多种生长因子、细胞因子和细胞外基质等的信号转导，具有广泛的生物学效应，特别是在防止细胞凋亡、促进细胞存活以及影响细胞糖代谢等方面具有重要作用。（1）PI3K-PKB信号通路对细胞生存的促进作用是活化的PKB所诱发的诸多细胞反应中最值得关注的事件。（2）PI3K-PKB信号通路促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存（糖原合成）。（3）PI3K是细胞内蛋白质分选或内吞/内化过程中重要的调节因子。三、TGF-β-Smad信号通路TGF-β（转化生长因子-β

）：TGF-β是以非活性形式存在细胞外基质中结构相关的信号分子超家族，经蛋白酶作用形成以二硫键连接的同源或异源二聚体才成为成熟的活化形式。TGF-β不仅会影响细胞的增殖、分化，而且在细胞外基质形成、创伤愈合、胚胎发育、组织分化、骨重建、免疫调节以及神经系统的发育中都有重要作用。TGF-β受体（转化生长因子-β受体）：由RⅠ、RⅡ和RⅢ组成，其中最为丰富的RⅢ受体是质膜上的蛋白聚糖，负责结合并富集成熟的TGF-β，对信号传递起促进作用；RⅠ和RⅡ（磷酸化）受体是二聚体跨膜蛋白，直接参与信号传递，其胞质侧结构域具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，所以TGF-β受体在本质上是受体丝氨酸/苏氨酸激酶。Smad蛋白：Smad是Sma和Mad的缩写，现已知有3种Smad转录因子起调控作用，包括受体调节的R-Smad（Smad2和Smad3）、辅助性co-Smad（Smad4）和抑制性I-Smad（imp-β），3种Smad在信号通路中分别发挥不同作用。三、TGF-β-Smad信号通路TGF-β→TGF-β·RⅢ/RⅡ→TGF-β·RⅢ/RⅡ·RⅠ→R-Smad→R-Smad·co-Smad·I-Smad→Ran-GTP使I-Smad与NLS解离→核內转录因子（TFE3）与R-Smad·co-Smad结合→激活或抑制特定靶基因→抑制细胞增殖四、细胞因子受体与JAK-STAT信号通路细胞因子（cytokine）：细胞因子是影响和调控多种类型细胞（如造血细胞和免疫细胞）增殖、分化、迁移、成熟和凋亡的活性因子，包括干扰素（interferon,IFN）、白介素（IL）、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor）、促红细胞生成素（erythropoietin,Epo）和某些激素（如生长激素和催乳素）等，它们都是小的信号分子。细胞因子受体：即细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体，其活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶。受体的活化机制与RTK非