代谢综合症与胰岛素抵抗课件

代谢综合征与胰岛素抵抗

代谢综合症概念的提出

●1960sMchnert：“富裕综合征”●1988年由Reaven首次提出“X-综合征”●1989年Ｋaplau：“死亡四重奏”●1991年Defronzo：“胰岛素抵抗综合征”●1995年Stern提出“共同土壤学说”●1999年WHO有关“代谢综合症”的定义●2002年NCEP-ATPⅢ有关“代谢综合症”的定义●2004年中华糖尿病学会“代谢综合症”的修订意见●2005年IDF对“代谢综合症”的定义进一步修订

肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常

代谢综合征的诊断标准代谢综合征临床诊断标准:ATPIII(2002年)美国胆固醇教育计划成人组第三次报告腰围 男性>102cm

女性 >88cm2.TG1.70mmol/L

HDL

男性<1.04mmol/L(<40mg/dL)

女性 <1.30mmol/dL(<50mg/dL)4.BP130/85mmHg5.FPG 6.1mmol/L(110mg/dL)患者同时存在以下情况中3种或3种以上时可诊断为代谢综合征：中国成人代谢综合征定义（2004）

符合以下成分中的3个或全部者为“代谢综合症”1.体重指数≥25.0kg／m2或男性腰围>85cm、女性腰围>80cm。2.空腹血糖≥6.1mmol／L及／或糖负荷后2h血浆糖≥7.8mmol／L及／或已确诊为糖尿病并治疗者。3.收缩压／舒张压≥140／90mmHg及／或已确诊为高血压并治疗者。4.空腹TG≥1.70mmol／L及／或空腹血HDL-C：男性＜0.9mmol／L，女性＜1.0mmol／L。

5.中国人为背景的稳态模型HOMA－IR的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，IDF诊断标准（2005年德国慕尼黑）中心性肥胖：（不同种族可有自己的正常值） 欧洲男性腰围≥94cm 欧洲女性腰围≥80cm加下列4项中的任何2项：1.TG>150mg/dL(1.7mmol/L),或应用降TG药物2.HDL：男性<40mg/dL(0.9mmol/L)，女性<50mg/dL(1.1mmol/L),或应用升高HDL药物者。3.BP:收缩压＞130或舒张压＞85mmHg,或已确诊高血压并进行治疗者。4.FPG＞100mg/dL(5.6mmol/L),or已确诊为糖尿病2型者争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？ADA和EASD：MS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚MS的心血管疾病危险不大于各部分的总和针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同

ADA和EASD不建议临床诊断MSAHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床诊断，IDF并出台MS全球共识争议2：MS的工作定义不同

MS的工作定义有10余种之多1999年WHO:以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定2001年ATPⅢ：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标2005年IDF：以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准ATPⅢ和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。

WHONCEP-ATPIIIIDF胰岛素抵抗

有

不要求不要求肥胖

WHR≥0.90(男)；≥0.85(女)

腰围≥102cm(男)≥88(女)

腰围（必需指标）或BMI＞30kg/m2不同种族有不同的标准BP

≥160/90≥130/85(mmHg)≥130/85(mmHg)脂质

TG≥150和/或TG≥150(mg/dl）TG≥1.7(mmol/L）HDL-c＜35(男)HDL-c＜40(男)HDL<1.03(M)

HDL-c＜39(女)HDL-c＜50(女)<1.29(F)糖耐量

IGT、DM、IR

FPG＞110mg/dl FPG＞5.6mmol/L有 不要求不要求 WHO：≥2项；(IR)NCEP-ATPIII：≥3项?腹围+另外任两项：由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数中心性肥胖与IR“核心”之争的意义？AHA/NHLBI，IDF，ATPⅢ:强调中心性肥胖作为首要的致病因素ACE/AACE,WHO：强调IR的核心作用ADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素

由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节

MS的共识尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：某些“代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预MS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元

什么是胰岛素抵抗?

胰岛素抵抗（InsulinResistance,IR):是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平 表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害(部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人25%、IGT75%、糖尿病85%)MS及IR的分子机制研究进展分子机制研究进展炎症反应与胰岛素抵抗氧化应激与胰岛素抵抗内质网应激与胰岛素抵抗炎症与胰岛素抵抗的关系

胰岛素抵抗多种炎症因子受体后信号通路IRS-PI3K炎症脂肪细胞，肝脏，骨骼肌加重促进分泌炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果氧化应激引起胰岛素抵抗的机制过多的ROS激活NF-κB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化ROS 减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4的产生和转位ROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。内质网应激与胰岛素抵抗内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2α蛋白是否发生磷酸化“内质网应激学说”下一个Banting奖？2004年“氧化应激学说”获Banting奖2007年“炎症学说”获Banting奖

内质网应激学说

？

代谢综合征的危害

IR高胰岛素血症内皮功能障碍慢性炎性反应加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病β细胞失代偿(IGT)微血管并发症MS中心性肥胖高血压血脂异常凝血纤溶异常高尿酸血症多囊卵巢综合征CusiK,DiabetesCare,2000胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病代谢综合征–对35-70岁人群心血管事件的影响0510152025冠心病心梗卒中无代谢综合征者合并代谢综合征者患病率(%)*P<0.001.***IsomaaBetal.DiabetesCare.2001;24(4):683-689.随访时间6.9年0510152025总死亡率心血管死亡率死亡率(%)IsomaaBetal.DiabetesCare2001;24(4):683-689.***P<0.001.随访时间6.9年代谢综合征–对35-70岁人群死亡率的影响无代谢综合征者合并代谢综合征者代谢综合征的治疗胰岛素抵抗及代谢综合征治疗展望饮食、运动及减肥药物改善胰岛素敏感性针对各个代谢组分的治疗抗氧化治疗抗炎治疗伴2型糖尿病的代谢综合征:理想的治疗策略针对伴2型糖尿病的代谢综合征患者的治疗策略需要考虑:全面改善胰岛素抵抗控制或减少中心性肥胖有效降糖能够降低大血管并发症的发生2型糖尿病代谢综合征伴2型糖尿病的代谢综合征治疗目标：有效控制代谢综合征各组分：

1）体重降低5%以上；

2）血压<125/75mmHg；

3）LDL-C<2.6mmol/l(100mg/dl)、TG<1.7mmol（150mg/l）、HDL-C>1.04mmol/l（40mg/dl）（男）或>1.3mmol（50mg/dl）（女）4）有效控制血糖：

--FPG<6.1mmol/l（110mg/dl）

--负荷后2小时血糖<7.8mmol（140mg/dl）

--HbA1c<6.5%改善胰岛素抵抗的主要措施生活方式的改变（1）饮食习惯的改变（2）运动药物治疗（1）降糖（2）降压（3）调脂（4）抗凝（5）改善微循环药物改善胰岛素敏感性TZDs：激活特异性的核受体PPAR，改善TNF-a诱发IR；刺激GLUT-4产生和转位。二甲双胍：通过AMPK介导脂肪的氧化及减少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢ɑ-糖苷酶抑制剂:通过减少氧化应激,抗炎改善胰岛素敏感性其他:胰岛素促泌剂药物改善胰岛素敏感性

在研制的药物非TZDs植物天然PPAR激动剂：CLX-0900,0901和09021,0940非TZDL-酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂RXR拮抗剂蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制剂针对各个代谢组分的治疗对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢综合征人群。抗氧化治疗传统的抗氧化剂：VitE．TZDs,他汀类，ACEI也起部分的抗氧化作用细胞内自由基清除剂α-硫辛酸：线粒体内抗氧化剂，改善内皮功能小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂L-丙酰基-肉毒碱：改善线粒体功能，减少DNA损伤多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制剂(PJ34，INO-1001)抗炎治疗阿斯匹林：大剂量可以抑制NF-kB的激动剂IKKB和JNK的活性，改善胰岛素的敏感性胰岛素:生理浓度的胰岛素具有抗炎作用，抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF-kB活性，减少炎症细胞因子和粘附分子的表达TZDs,他汀类，ACEI，ARB,双胍类药物也具有一定的抗炎作用

=升高,=减少,=无作用不同类型口服药物改善胰岛素抵抗作用比较外周胰岛素敏感性20-40%

肝脏胰岛素敏感性10-30%双胍类TZD类磺脲类糖苷酶抑制剂

TZD

Metformin

SU/Meglit

-GIWeightorLDL-cholesterol+/-orHDL-cholesterol+/-orTriglyceridesorFreefattyacids

InsulinresistanceHypertensionorPAI-1CRP

Parulkaretal.AnnInternMed2001;134:61–71.不同口服药物降糖之外的作用比较

二甲双胍增加肝脏胰岛素敏感性10-30%基础肝糖降低%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews,199810%

ns15%20%30%010203050Hother-Nielson,1989Riccio,1991Fery,1997Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1996Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvoll,1995二甲双胍增加骨骼肌胰岛素敏感性2-40%胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比

15%30%40302010020%25%40%Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987二甲双胍：有效控制或减轻体重KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).数据均为均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)瘦肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

与基础状态相比的下降%

4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01NS二甲双胍与血脂谱DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019与基线水平的平均差别（％）二甲双胍全面有效降糖FPGHbA1C自基线改变的数值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50格华止2000mg/天磺脲类/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天AdaptedfromDefronzo自基线改变的数值mg/dl二甲双胍:有效降低心血管的发生危险胰岛素敏感性纤溶作用营养性毛细血管血流血液流变学缺血后血流改善降低高甘油三酯血症AGE的形成交联纤维蛋白的形成新生血管形成氧化应激反应降低心血管危险MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103内皮依赖性

(乙酰胆碱)非内皮依赖性(维拉帕米)基线12周后0100200300400500p<0.050100200300400500二甲双胍

(n=29)安慰剂

(n=15)p=NS前臂血流增加的比例（%）二甲双胍(n=29)安慰剂

(n=15)MatherKJetal.JACC2001;37:1344-50;SchäfersRF.DiabetesMetab2003;29:6S62-70二甲双胍改善内皮功能二甲双胍：全面改善代谢综合征组成部分高血糖

¯50-70mg/dl胰岛素抵抗

¯15-30%甘油三酯

¯20%

胆固醇

¯5-8%体重

下降或不增加纤溶系统异常

改善血管作用

有益

Cusi&DeFronzo,DiabetesReviews,6:89,1998

010203040500246810病人比例(%)随机化后年任何低血糖事件严重低血糖事件024680246810超重病人氯磺丙脲常规治疗格列本脲胰岛素格华止二甲双胍：良好的安全性

噻唑烷二酮类药物PPAR-激动剂peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-过氧化物酶增殖子激活受体TZD主要包括罗格列酮和吡格列酮，现已在临床得到广泛应用，罗格列酮或吡格列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药物，同时对B细胞也具较好的保护作用,其不仅可较好地改善糖代谢，且对许多心血管疾病的危险因子如高血压、脂代谢紊乱、高纤维蛋白原和炎症因子等也有有益的作用TZD与胰岛素抵抗

:已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂。与安慰剂比较，TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%(提高HOMA-IR指数评价)，肌肉葡萄糖摄取率增加38%，全身葡萄糖摄取增加44%.TZD与高血压TZD与脂代谢紊乱TZD与血浆PAI-1水平

TZD与抗炎症作用TZD与白蛋白尿TZD与多囊卵巢综合征激活PPAR-改善胰岛素抵抗PPARRXRPPAR激活剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.Rosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofiles

Adiponectin脂联素ResistinAngiotensinIITNFaPAI-1FreefattyacidsLeptinPPARgα–糖苷酶抑制剂拜唐苹®显著降低餐后血糖峰值DimitriadisG,etal.Metabolism1982;31:841–3.碳水化合物的正常吸收拜唐苹延缓碳水化合物的吸收DuodenumJejunumIleum时间(分)140–3006012018024012010080**进餐安慰剂拜唐苹血糖(mg/dL)*p<0.05拜唐苹®显著降低

IGT人群试验餐后血糖和胰岛素水平ChiassonJL,etal.DiabetesCare1996;19:1190–93.0124681002468101214012治疗前治疗后*p<0.01血浆葡萄糖(mmol/L)血浆胰岛素(pmol/Lx10-2)时间(小时)时间(小时)拜唐苹组安慰剂组*******p<0.01拜唐苹®显著降低IGT人群的心血管事件发病危险91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血压49%

p=0.0326任一心血管事件63ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94STOP