肺结核-结核病发生、发展

肺结核

(pulmonarytuberculosis)学习内容概述流行病学肺结核的病因、病理肺结核的发生、发展及转归临床表现诊断治疗国内外结核病的研究进展目前我国结核病控制策略与措施概述定义结核病是由结核分支杆菌感染引起的慢性呼吸道传染病。

流行病学(epidemiology)全世界结核病人约2000万，我国Tb病人数居世界第2位每年因结核病死亡人数约200-300万/年由于AIDS/HIV流行,耐多药Tb菌及患病人数迅速增多。WHO1993年宣布:“全球结核病处于紧急状态”

1998年再次提出:“遏制结核病行动刻不容缓”流行病学全球疫情:

全球有1/3的人(约20亿)曾受到结核菌感染.

结核病的流行状况与经济水平大致相关.结核病的高流行与国民生产总值(GDP)的低水平相对应.

WHO把22个国家列为结核病高负担、高危险国家我国就是其中之一.

我国疫情:

根据第4次全国结核病流行病学抽样调查我国结核病的疫情特点为:

高感染率高肺TB患病率高耐药率高死亡率

递降率低中青年患病多（15-59岁年龄段涂阳肺结核占全部涂阳患者的61.6%)地区患病差异大实施DOTS项目的地区患病率低

流行病学我国2000年流行病调查资料：患病率0.367%（367/10万）菌阳患病率0.16%(160/10万)涂阳死亡（1999年）13万/年Tb菌耐药率全国传染源200万全国活动Tb500万0.122%(122/10万)全国约有150万相当于其他传染病死亡人数总和的2倍初始耐药18.6%

初始耐多药7.6%获得性耐药46.5%获得性耐多药17.1%结核病的病菌为:结核菌1882年德国微生物学家罗伯特·科赫研究发现,为细长、稍弯的杆菌.长2-7um宽0.3-0.5um,无荚膜、鞭毛、芽孢.结核菌特点:

多形性生长缓慢抗酸染色阳性对湿热的敏感性菌体结构复杂病因-结核杆菌

病因-结核杆菌

涂片抗酸染色阳性——又称抗酸杆菌一般细菌无抗酸性,因此,抗酸染色氏是鉴别分枝杆菌与其他细菌的方法之一.Tuberclebacillus

痰涂片抗酸染色（+）菌---约5%为其他非典型分支杆菌

湖南调查：人型82.3%

牛型13.1%

非典型分支杆菌4.6%病因-结核杆菌病因-结核杆菌抵抗力强:在潮湿处能生存个5月以上,但对热的耐受性很弱

烈日曝晒2h70%酒精2min

紫外线30min

煮沸5min5～12%来苏水24h

痰吐于纸上烧掉是最简便方法病因-结核杆菌结核杆菌分型：

人型、牛型、鼠型结核病的传播传染源:排菌病人

传播途径:

呼吸道传播消化道其它

易感人群：影响传播的因素：

咳嗽含菌微滴核

吐痰含菌尘土结核病发生、发展人感染结核杆菌后是否会发病？入侵结核菌的数量、毒力

机体免疫力和变态反应高低结核病发生、发展

1.原发感染——原发性肺结核

(primarytuberculosis)

初次感染发病――多为小孩――缺乏免疫力、变态反应――反应轻、短暂Tb菌易沿淋巴、血行播散。结核病发生、发展结核病免疫

主要是细胞免疫，表现为淋巴细胞致敏和细胞吞噬作用增强。2.结核病免疫和迟发性变态反应结核病发生、发展

结核病免疫

具体过程（细胞免疫）：入侵的结核菌→被吞噬细胞吞噬后→将抗原信息传递给T淋巴细胞,使之致敏→致敏的再次遇到结核菌→释放细胞因子(白介素、肿瘤坏死因子、趋化因子等)→使淋巴和单核细胞聚集到结核菌入侵部位→逐渐形成结核结节→限制结核菌扩散并杀死结核菌.(细胞免疫占优势,结核感染被控制)变态反应

结核菌再次侵入具有变态反应的人可引起：

强烈病灶反应――渗出、干酪坏死

全身反应――Tb中毒症状其他表现――多发关节炎、皮肤结节红斑、疱疹角膜炎

机体对结核菌或其代谢产物(结核蛋白)发生Ⅳ型（迟发型）变态反应。

结核病发生、发展3.

继发结核

受过Tb菌感染成年人病灶反应强烈(干酪、坏死、空洞)Tb菌一般不沿淋巴、血行播散具有免疫力、变态反应

病理改变结核病的基本病理变化是:

炎性渗出、增生和干酪样坏死.结核病的基本病程过程特点:

破坏与修复同时进行、渗出、增生干酪样坏死多同时存在，互相转化。这取决于结核菌感染的量、毒力大小和机体变态反应。

病理改变1.

渗出白细胞浸润、组织充血、水肿

病理改变

2、增生（发生在菌量较少,人体细胞免疫占优势的情况下）epithelioidcellsLanghansgiantcellsLymphocytesfibroblastcells

病理改变tubercle

病理改变

3、干酪坏死菌量多，毒力强或变态反应过强→干酪坏死→空洞形成

Caseation起病缓慢，（轻者可无症状）

临床表现

结核中毒症状午后低热、乏力、纳差、体重减轻、盗汗、月经不调、闭经

呼吸道症状咳嗽、咳痰、咯血（1/2～1/3）、胸痛，重者可出现呼吸困难

症状炎性病灶毛细血管扩张；

小血管损伤或来自空洞内的血管病破裂；

硬结钙化机械损伤血管；结核性支气管扩张。大咯血引起二种严重后果：失血性休克（短时间失血——血容量急剧下降）窒息（血块阻塞大气道）：烦躁、神色紧张、挣扎坐起、胸闷气急紫绀；

咯血原因病变范围小、深---无体征病变范围大,浸润性肺结核或干酪肺炎---实变征慢性纤维空洞性肺结核---类似实变征（实变征+胸廓畸形+气管移位）体征无特异性，多在上肺部(好发:双上肺尖后段、下叶背段)

临床表现

体征

诊断（一）诊断方法（二）诊断程序（三）临床分型及诊断要点（四）肺结核诊断记录方法

（一）诊断方法病史和临床表现:结核中毒症状、诊断治疗经过、肺结核接触史

影像学检查:可早期发现病灶,可了解病变部位、范围、性质、动态发展情况。痰菌检查:

诊断结核最可靠依据。也是制定化疗方案和判断疗效最主要的指标。阳性可确诊,提示开放性结核,具有传染性。（一）诊断方法结核菌素试验：试验人体对结核的Ⅳ型变态反应

其他实验室检查：Blood-Rt、ESR、Tb-IgG、IgM纤维支气管镜：主要用于支气管结核和淋巴结支气管瘘的诊断。肺活检、刷检、灌洗。淋巴结活检经皮肺穿刺活检

诊断方法-X线特点

病变多发生在上叶的尖后段和下叶的背段，密度不均匀、边缘较清和变化较慢，易形成空洞和播散病灶。诊断方法-X线特点浸润病灶

云雾状、淡薄、边缘模糊阴影

干酪病灶

密度较高、浓密不一

诊断方法-X线特点空洞

病灶出现透光区

诊断方法-X线特点纤维钙化、硬结病灶

斑点条索状、结节状、密度高、边缘清楚

诊断方法-X线特点病变常在上肺部，多种不同性质病变混合存在，时间长。

诊断方法-X线特点反复多次检查（3次）涂片抗酸染色：

5000~10000条/ml集菌：＜10000条/ml培养：生长慢，4-6周药物敏感性测定：

PCR-Tb-DNA诊断方法--痰菌检查OT（oldtuberculin）——结核菌代谢产物粗提取剂，主要含结核蛋白PPD（PurifiedProteinDerivative）提纯的结核蛋白衍生物常用浓度：OT5IU0.1mlPPD1:10000方法：选择左前臂屈侧中上部1/3处皮内注射诊断方法-结核菌素试验判断标准：48-72h看皮肤硬结直径（横径+纵径/2）

<4mm（—）

5－9mm弱阳性（+）

10-19mm阳性（++）

20+mm或皮肤水泡、淋巴管炎强阳性（+++）结核菌素试验PPD皮试图片PPD强阳性（起水泡）PPD强阳性（起水泡）PPD疑似强阳性（起水泡）PPD疑似强阳性（起水泡）结核菌素试验临床意义：5IU阳性,成年人表示曾受结核菌感染,不一定患病,(我国成年人70+%阳性)＜3岁儿童,提示有活动性结核强阳性(+++),代表有活动结核5IU(－),一周后重复(增强)试验仍(－),可除外结核感染。结核菌素试验临床意义：

下列情况可出现结核菌素试验阴性：①受结核菌感染小于四周②重症结核病或严重营养不良③使用免疫抑制剂和激素④免疫缺陷（淋巴瘤、白血病、HIV、结节病等）⑤少数老年人⑥无反应性结核病诊断方法-实验室检查血象：一般正常，淋巴分类↑，Ⅱ型WBC可↑或↓

血沉：上升提示活动性，正常者不能排除活动性结核抗体检测（Tb-IgG、IgM）

诊断（一）诊断方法

（二）诊断程序（三）临床分型及诊断要点（四）肺结核诊断记录方法

（二）诊断程序（1）可疑症状者筛选：痰菌及x线检查（2）x线异常阴影：系统检查，确定是否为肺结核（3）确定有无活动性结核：x线是否有炎性成分，有无症状（4）是否排菌：查痰

诊断（一）诊断方法（二）诊断程序（三）临床分型及诊断要点（四）肺结核诊断记录方法

2004年新的结核病分类标准：

1：原发型肺结核

2：血行播散型肺结核

3：继发型肺结核

4：结核性胸膜炎

5：肺外结核6：菌阴肺结核（三）临床分型及诊断要点1.原发型肺结核（Primarytuberculosis）包括原发综合征、胸内淋巴结结核；

哑铃征2.血行播散型肺结核

急性血行播散型肺结核亚急性血行播散型肺结核慢性血行播散型肺结核急性粟粒性肺结核（Miliarytuberculosis）亚急性血源播散性肺结核3.继发型肺结核（Postprimarytuberculosis）多见于成年人，病程长、易反复是临床最常见的类型X线特点：具多态性、好发于上叶尖后段和下叶背段以浸润病灶、空洞、结核球、干酪肺炎、纤维空洞为主病变。包括浸润型肺结核、空洞性肺结核、结核球、干酪性肺炎、慢性纤维空洞性肺结核

浸润型肺结核:浸润渗出性结核病变和纤维干酪病变多发生在肺尖、锁骨下X线特点:小片状或斑片状阴影，可融合形成空洞。右上肺浸润性肺结核空洞型肺结核--引流支气管--形成溶解性空洞.洞壁多规整.--引流支气管半堵塞--形成活瓣--张力性空洞

--引流支气管--支气管播散.干酪病变溶解右上肺空洞性肺结核肺结核球1.干酪病变吸收和周边纤维膜包裹或干酪空洞阻塞愈合而形成.2.临床多无症状3.80%的结核球周围有卫星灶

干酪性肺炎1.多数起病急,症状重.长期高热伴胸疼

2.多发生在机体免疫力低下和体质弱又受到大量结核菌感染的患者3.X线:呈大叶性密度均匀磨玻璃状阴影.易发生空洞.4.痰结核菌多阳性慢性纤维空洞性肺结核病程长,反复进展恶化,肺组织破坏严重,肺功能差.双侧或单侧出现纤维厚壁洞和广泛的纤维增生,造成不可逆的组织器官改变

X线可见:气管移位,肺门抬高.肺纹理呈垂柳样,患者肺组织收缩纵隔向患侧移位,胸膜沾连,胸廓塌陷,肋间变窄和代偿性肺气肿常耐药,治疗困难,费用高,愈后差.4.结核性胸膜炎（TuberculousPleurisy）包括干性、渗出性、结核性脓胸；5.肺外结核以感染器官命名（肠、肝、肾、骨、脑膜结核等）

菌阴肺结核1.典型肺结核临床症状和胸部x线表现2.抗结核治疗有效3.临床排除其它非结核性肺疾病4.PPD强（＋）、Tb－抗体（＋）5.PCR和探针检测（＋）6.肺外组织病理证实Tb7.支气管肺泡灌洗液检出抗酸菌8.支气管或肺组织病检证实结核病变

具备1-6中三项，或7-8中一项可确诊。诊断标准

诊断（一）诊断方法（二）诊断程序（三）临床分型及诊断要点

（四）肺结核诊断记录方法

（四）肺结核诊断记录方法病变部位、范围:以二、四前肋内端下缘作水平线，将肺分为上、中、下肺野。

痰菌结果

涂（+）（－），集（+）（－），培（+）（－），未查，无痰

治疗状态纪录

初治：既往未用抗结核药治疗，规律用药疗程未结束或用药时间＜1月患者。

复治：不规则治疗大于1个月、复发病例、初治失败病例

（四）肺结核诊断记录方法记录举例：

继发型肺结核（空洞型）双上涂（＋）复治血行播散型肺结核（急性）双上中下涂（—）

初治（四）肺结核诊断记录方法按病变分类类型、范围及部位、痰菌情况、化疗史程序书写必要时可在类型后加括号说明（急性、慢性、空洞、干酪性肺炎），可在化疗史后按并发症、并存病、手术等顺序书写

鉴别诊断

慢性支气管炎支气管扩张肺炎肺脓肿结节病淋巴瘤肺癌发热性疾病（伤寒、白血病）

治疗

化学治疗对症治疗手术治疗化学药物治疗原则：早期:结核病变早期,病灶处于渗出阶段,局部血管丰富,有利于药物的渗透和进入病灶内,使炎症吸收,另一方面,早期病灶以渗出为主,TB菌代谢旺盛,易被抗TB药杀死.联合:可以提高疗效,防止耐药性产生.适量:确保疗效,副反应轻,若量不足:组织内药物达不到有效浓度,疗效不佳；若量大，易产生毒副作用,且造成浪费.规律:严格遵照化疗方案所定的用药次数和间隔用药，避免遗漏和中断，保证药物在体内的有效血浓度。全程:是化疗成功的关键,因为:TB菌生长缓慢,有些只偶尔繁殖,因此,应使药物在体内长期保持有效浓度,可提高治愈率.

化学药物治疗目的（作用）：杀菌:

迅速地杀死病灶中大量繁殖结核分枝杆菌，使患者由传染性转为非传染性。灭菌:

彻底杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的分枝杆菌是化疗的最终目的.防止耐药菌产生:

防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施,耐药便宜菌的发生不仅造成治疗失败和复发,而且会造成耐药菌的传播.

治疗—抗结核药物杀菌类：

INH（异烟肼H）、RFP（利福平R）、RFT（利福喷丁）SM（链霉素S）、KM（卡那霉素）、AMK（丁胺卡那霉素）、

CPM（卷须霉素）、

PZA（吡嗪酰胺Z）抑菌类：EMB（乙胺丁醇E）、1314TH、1321TH（乙、丙硫异菸胺）、PAS（对氨水杨酸钠P）、T B1（氨硫脲）喹诺酮类：环丙、氧氟、司帕沙星化疗药物杀菌剂：血药浓度达到mic10倍为杀菌剂

INH、RFP——对细胞内外、生长或近乎静止Tb菌均可杀灭（全杀菌剂）

SM

——对细胞外Tb菌有杀灭作用

PZA——对细胞内Tb菌有杀灭作用抑菌剂：EMB、PSA等

半杀菌剂理想的抗结核药物有较强的杀菌抑菌作用；毒性低、副作用少，机体能耐受；使用方便，药源充分，价格低廉；肌注、静注、口服后体内达到有效血药浓度，疗效迅速持久，可渗入细胞内、浆膜腔、脑脊液内。化疗药物–常用(一)异烟肼(isoniazid，INH，H)具有杀菌力强、口服吸收好、副作用少、价廉等优点杀菌机理：抑制结核菌DNA的合成，能渗入组织，对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均具有杀菌作用。最低抑菌浓度为0.025~0.05μg／ml。血中药物浓度可达最低抑菌浓度的20～100余倍。脑脊液中药物浓度也很高。用药后经肝脏乙酰化而灭活。成人剂量每日300mg，顿服；儿童为每日5--10mg／kg，最大剂量每日不超过300mg。结核性脑膜炎和血行播散型肺结核的用药剂量可加大，儿童20～30mg／kg，成人10～20mg／kg(300-800mg/日)。副作用：偶见周围神经炎、肝功损坏、药疹、男性乳房增生、诱发癫痫。化疗药物–常用(二)利福平(rifampicin，RFP，R)广谱抗生素；对细胞内、外代谢旺盛和偶尔繁殖的TB菌（A、B、C菌群）均有作用。杀菌机理：抑制结核菌mRNA的合成。成人剂量:450~600mg/日，空腹；儿童为10~20mg／kg/日。副作用：肝功损坏、消化道反应、流感样症候群、血小板减少、皮疹、致胎儿畸形。化疗药物–常用(三)吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)吡嗪酰胺具有独特的杀灭菌作用，主要是杀灭巨噬细胞内酸性环境中的B菌群。在6个月标准短程化疗中，PZA与INH和RFP联合用药是第三个不可缺的重要药物。成人用量：1．5g／d，分3次用药；儿童每日为30~40mg／kg。常见不良反应：高尿酸血症、肝损害、食欲不振和恶心、关节痛。化疗药物毒副作用神经系统：消化道反应：RFP、PZA、PAS肝脏损害：INH、RFP、PZA肾脏损害：SM、KM

炎）、SM、KM（前庭、听神经）INH（神经炎）、EMB（视神经不同药物对不同代谢及部位菌群疗效：

A群快速繁殖量多――INH、RFP、SM有效（INH＞SM＞RFP＞EMB）

B群细胞内半静止――PZA易杀灭（PZA＞

RFP＞INH）

C群半静止，偶然繁殖（短暂间歇）

――RFP可杀灭（RFP＞INH）

D群休眠菌，量少，无致病力――细胞逐渐吞噬杀死，药物无效

化疗药物给药方法与疗效顿服：一日药量一次服（顿服），可形成血中药物的高峰浓度，而药物的高峰浓度杀菌较强，优于分次用药，且简化用药次数，方便了病人，有利于坚持规律用药。间歇疗法：实验证明，结核菌与药物接触数小时后，可延缓数天生长，因此，临床上有规律的2～3次/周用药。能达到每天用药同样的效果。

优点：投药次数少，毒副反应少，药费低，方便病人。Tb菌与抗结核药接触后生长情况（试管内）：

药物接触时间延缓生长时间每周给药次数剂量SM6h8-10天1-20.75-1.0RFP6h2-3天1-20.6-0.9INA24h5-10天1-20.6-0.8EMB24h5-10天11.5-2.0PZA24h1-7天12.0-3.0B21TH24h1-7天20.75-1.0Tb1

24h不延缓生长化疗方法与方案1996年卫生部发布“传染性肺结核诊断标准及处理原则”，制定了全国结核病统一化疗方案，具有：短程、高效、低毒、方便、经济、易于管理的特点。目前我国统一化疗方案每日用药间歇用药初治涂（＋）2HRZE/4HR2H3R3Z3E3/4HR3

初治涂（－）2HRZ/4HR2H3R3Z3/4H3R3

复治涂（＋）2HRZSE/4-6HRE2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3

化疗方法与方案耐药肺结核――化疗失败主要原因原始耐药（基因突变产生自然耐药变异菌）继发耐药（不规则或不合理用药产生）耐多药肺结核治疗时参照既往用药史或药敏选用至少2-3种敏感药或未用过药（强化期5种，巩固期3种）全程督导化疗，痰（－）后，继续治疗18-24个月。耐药病例治疗方案强调个体化。耐多药肺结核是目前临床治疗的难点，研究的重点。

对症治疗咯血处理：安静、止血剂、人工气胸或气腹、支气管动脉栓塞术、外科手术并发症:感染、Tb播散、休克、窒息(最危险并发症)

抢救措施——

解除气道阻塞

——体位引流或抽吸、插管、气管切开

手术治疗大部分肺TB病人经正规抗结核治疗可治愈，但以下病人需手术治疗。适应症：1：长期内科治疗未能使痰菌转阴者2：单侧毁损肺伴支扩，已丧失功能并反复咯血或继续感染者。3：结核性脓胸，支气管单侧纤维吼壁空洞。手术方式：肺叶切除全肺切除肺叶—胸膜切除术注意事项存在相关疾病时，治疗注意事项

HIV/AIDS化疗时间可适当延长。肝炎治疗时应严密观测肝功能，可考虑用2SHE/10HE方案。糖尿病治疗时必须控制糖尿病才能奏效。尘肺

易并发Tb，药物预防INH300mg/d6-12月。按《中华人民共和国传染病防治法》，结核病属于乙类传染病。各级医疗机构要专人负责，做到及时、准确、完整地报告肺结核疫情。同时要做好转诊工作。转诊对象为：肺结核、疑似肺结核患者。结核病控制策略与措施

——病例报告和转诊结核病控制策略与措施

——病例控制和归口管理由于肺结核病程长、易复发和具有传染性等特点，必须要长期随访，掌握患者从发病、方直到治愈的全过程。通过对确诊病例的登记、归口管理来达到掌握疫情和便于管理的目的结核病控制策略与措施

——全程督导化学治疗（DOTS）全程督导化疗是指肺结核患者在治疗过程中，每次用药都必须在医务人员的直接监督下进行。（发药到手，看服到口，记录以后再走）全程督导化疗实质是医务人员承担规律用药的责任，这是解决结核病人不能坚持规律用药所导致的治疗失败、耐药等严重后果的最佳途径。督导化疗可以提高治疗依从性，保证规律用药，提高治愈率。结核病控制策略与措施

——卡介苗接种卡介苗（BCG）：是活的、无毒力牛型TB菌疫苗，接种BCG可使人体产生对TB菌的获得性免疫力。接种对象：未受感染的人，主要是新生儿、儿童和青少年。卡介苗接种并不能预防感染，但能减轻感染后的发病和病情，保护力可维持5-10年。关于卡介苗复种的观点：《中华结核和呼吸杂志》1998.2期自1921年将BCG作为预防TB病措施以来以有300亿人接种BCG。但大量实验证明BCG主要是预防儿童结脑和粟粒性肺TB，对控制结核病的作用是有限的，特别是对复种工作一直存在争议。