沈阳药科大学药剂学课件经皮吸收制剂教程文件

第三篇药物制剂的新技术(jìshù)与新技术(jìshù)第十八章经皮吸收(xīshōu)制剂第一页，共47页。大纲(dàgāng)要求掌握：TTS的概念、皮肤(pífū)的基本生理结构与吸收途径、影响药物经皮吸收的因素、TTS中常用的经皮吸收促进剂种类及其特性熟悉:经皮吸收制剂的分类、膜材的加工和改性、经皮给药系统的高分子材料种类及特性了解：TTS的发展与特点，促进药物经皮吸收的新技术，经皮吸收制剂的研究内容，质量控制第二页，共47页。TTS的概念(gàiniàn)（掌握）经皮传递系统或称经皮治疗制剂transdermaldrugdeliverysystems，transdermaltherapeuticsystems，简称TDDS，TTS系指经皮给药的新制剂，常用(chánɡyònɡ)的剂型为贴剂（Patch）第三页，共47页。以经皮肤敷贴方式给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用为一些慢性疾病和局部镇痛(zhèntònɡ)的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等第四页，共47页。一、TDDS的发展(fāzhǎn)与特点（了解）从局部治疗发展(fāzhǎn)到全身治疗一些制剂相继上市对大多数药物包括高分子药物，均利用技术手段来改善皮肤的透过性发展第五页，共47页。特点(tèdiǎn)①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用③延长有效作用时间，减少用药次数④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以(kěyǐ)自主用药，也可以(kěyǐ)随时停止用药第六页，共47页。局限性由于皮肤的障碍作用多数药物不能达到有效治疗浓度，若通过扩大给药面积或多次给药来增加(zēngjiā)透过程度容易增加(zēngjiā)对皮肤的刺激，患者顺应性差一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS第七页，共47页。二、皮肤的基本生理(shēnglǐ)结构与吸收途径皮肤机体免受伤害防止(fángzhǐ)组织内的各种营养物质、电解质和水分的损失与外界环境接触时起保护、感觉、调节体温、分泌和排泄作用（一）皮肤的基本(jīběn)生理结构皮肤的功能第八页，共47页。皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织角质层和生长表皮合称表皮（见下图）正常成人的皮肤表面积为1.5~2.0m2，占全血1/3的血液在皮肤中流动，其厚度(hòudù)随部位不同而不同，一般在0.5~4mm之间角质层是影响药物吸收的主要屏障角质层的厚度(hòudù)随身体部位不同而异第九页，共47页。人体皮肤的基本(jīběn)生理结构表皮(biǎopí)的组成第十页，共47页。皮肤中的水分含量在角质层中只占10～25%，到了表皮层深部水分增多，在表皮下部可达到(dádào)70%皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH值7.4第十一页，共47页。经皮吸收(xīshōu)的途径（掌握）药物(yàowù)透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环——主要途径药物的吸收主要依靠(yīkào)浓度差以被动扩散的方式进行2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收第十二页，共47页。第一种途径的吸收(xīshōu)过程①制剂中的药物向角质层转移(zhuǎnyí)②药物在角质层扩散③由角质层向下层组织转移(zhuǎnyí)④在生长表皮和真皮中扩散⑤被真皮上部的毛细血管吸收⑥向体循环转移(zhuǎnyí)在整个渗透(shèntòu)过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤第十三页，共47页。第二种途径(tújìng)的吸收过程主要在吸收初期起作用面积小，在大多情况下不是药物的主要吸收途径对于(duìyú)离子型药物及水溶性大分子附属器官是主要的吸收途径经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道第十四页，共47页。三、经皮吸收制剂(zhìjì)的分类（一）膜控释型主要由无渗透性的背衬层、药物(yàowù)贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成第十五页，共47页。药物分散(fēnsàn)或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上（二）粘胶分散型第十六页，共47页。（三）骨架(gǔjià)扩散型药物均匀分散(fēnsàn)或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型第十七页，共47页。（四）微贮库型含有(hányǒu)球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得第十八页，共47页。第二节经皮吸收制剂(zhìjì)的研究一、影响药物经皮吸收(xīshōu)的因素（掌握）（一）生理(shēnglǐ)因素l．皮肤的水合作用角质细胞能够吸收一定量的水分，水合作用使药物的透过变得更加容易角质层的含水量达50%以上时，药物的透过性可增加5～10倍水合作用对水溶性药物吸收的促进作用较对脂溶性药物显著第十九页，共47页。2．角质层的厚度人体(réntǐ)不同部位角质层的厚度不同，不同药物的渗透可能有部位选择性3．皮肤条件(tiáojiàn)角质层受损时其透过性增加皮肤温度提高时透过速度增加4．皮肤的结合作用与代谢作用药物与组织结合力愈强，时滞和贮库的维持时间也愈长酶代谢对多数药物的皮肤吸收不产生(chǎnshēng)明显的首过效应第二十页，共47页。（二）剂型(jìxíng)因素与药物的性质1．药物剂量和药物的浓度TDDS的首选药物一般是剂量小、作用强；半衰期短需要(xūyào)频繁给药；常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物2．分子大小及脂溶性分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小分配系数的大小也影响药物从TDDS进入(jìnrù)角质层的能力第二十一页，共47页。3．pH与pKa对有机弱酸或有机弱碱性的药物，调节介质的pH值，可改变使其离子型和分子型的比例发生改变，提高(tígāo)其透过性4．TDDS中药物的浓度浓度梯度是药物吸收(xīshōu)的推动力增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意义，而对于那些溶解度已经较高的药物或浓度较高的系统则意义不显著第二十二页，共47页。5．熔点与热力学活度熔点低的药物易通过(tōngguò)皮肤但脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度第二十三页，共47页。二、TDDS中常用(chánɡyònɡ)的经皮吸收促进剂（掌握）指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质理想(lǐxiǎng)的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长第二十四页，共47页。1．表面(biǎomiàn)活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质在表面活性剂中，非离子型化合物主要增加角质层类脂流动性，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但在连续(liánxù)应用后会引起红肿、干燥或粗糙化第二十五页，共47页。2．二甲基亚砜（DMSO）

是应用较早的一种(yīzhǒnɡ)促进剂，有较强的吸收促进作用吸收促进机理：与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质缺点：具有皮肤刺激性和恶臭，长时间及大量使用有毒性第二十六页，共47页。

3.氮酮类化合物

代表：月桂氮卓酮，也称Azone无色澄明(chénɡmínɡ)液体，不溶于水，与多数有机溶剂混溶，与药物水溶液混合振摇可形成乳浊液能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物第二十七页，共47页。4．醇类化合物

醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多元醇等结构中含2～5个碳原子的短链醇（如乙醇、丁醇等）能溶胀和提取(tíqǔ)角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而对大量中性类脂作用较弱第二十八页，共47页。5．其它(qítā)吸收促进剂挥发油：具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环氨基酸：可能通过增加(zēngjiā)皮肤角质层脂质的流动性来增加(zēngjiā)药物的经皮吸收磷脂以及油酸：与角质层类脂成分类似第二十九页，共47页。三、促进药物经皮吸收的新技术(jìshù)（了解）对一些亲水性较强及分子量较大的药物，TDDS研究的极为重要的内容就是寻找改进药物透过皮肤(pífū)屏障的有效方法（一）离子导入技术利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入(jìnrù)局部组织或血液循环的一种生物物理方法一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子亦可采用这一技术给药离子型药物经皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器官电位差是药物离子通过皮肤的推动力第三十页，共47页。（二）超声波技术(jìshù)作用(zuòyòng)机制在超声波作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞皮肤的附属器在超声波的放射压和超微束作用下形成药物(yàowù)的传递通道影响超声波促进药物吸收的因素主要有超声波的波长、输出功率以及药物的理化性质一般用于促进药物透皮吸收的超声波波长选择在90kHz到250kHz范围内第三十一页，共47页。（三）无针注射(zhùshè)系统无针注射系统有两种，即无针粉末注射系统和无针液体注射系统无针粉末注射系统是利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面无针液体注射系统是通过压力的作用(zuòyòng)，经装置中的微小细孔把药物溶液打入到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物达到缓慢释放和吸收的目的第三十二页，共47页。四、经皮吸收制剂的研究(yánjiū)内容（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤处方前研究，了解药物的基本理化性质，进行可行性分析建立分析方法，一般用HPLC法设计经皮给药系统根据体外释放试验和体外透皮试验结果，筛选给药系统的处方组成进行经皮给药系统的药物动力学研究制定(zhìdìng)完善的生产工艺和生产过程中的质量控制方法第三十三页，共47页。（二）药物透过速率(sùlǜ)的计算经皮吸收制剂中的药物向血液循环的转移大致分为6个过程其中影响药物透过(tòuɡuò)皮肤的最大限速屏障为角质层产生的阻力角质层中药物的透过速率(sùlǜ)（吸收速度）J（dQ/dt）可用下式表示式中，Cs—基质中药物的浓度；Psc—角质层中药物的透过系数；A—透过有效面积；K—角质层与基质间的分配系数；D—角质层中药物的扩散系数；h—角质层厚度第三十四页，共47页。滞留(zhìliú)时间（lagtime）经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间(shíjiān)称为滞留时间(shíjiān)（lagtime）可用下式计算滞留时间(shíjiān)：通常药物的滞留时间在一小时以内滞留时间延长的原因主要(zhǔyào)是皮肤发生水合作用制剂中基质的性质发生变化制剂中的成分与皮肤中的成分相互作用（如与蛋白质的结合）导致第三十五页，共47页。（四）体外经皮吸收(xīshōu)的研究1．透皮扩散(kuòsàn)池用各种透皮扩散池模拟药物在体透皮过程，用来测定(cèdìng)药物的释药性质或经皮透过性质、选择促进剂、筛选处方等透皮扩散池应能保证整个透过或扩散过程具有稳定的浓度梯度和温度，尽量减少溶剂扩散层的影响等第三十六页，共47页。扩散池由供给室和接收(jiēshōu)室组成在两个室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其它膜材料在扩散室一般装入药物及其载体，接收(jiēshōu)室填装接收(jiēshōu)介质常用的扩散池有直立式和卧式两种第三十七页，共47页。2．扩散(kuòsàn)液和接收液对于难溶性药物(yàowù)，一般选择其饱和水溶液作为扩散液，并加入数粒固体药物(yàowù)结晶以维持扩散中的饱和浓度对于一些溶解度较大的药物(yàowù)，可以酌用其一定浓度溶液，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少10倍以上）（1）扩散(kuòsàn)液第三十八页，共47页。（2）接收(jiēshōu)液最简单的接收液是生理盐水(shēnglǐyánshuǐ)或磷酸盐缓冲液在接收液对药物的溶解性能很小，很快就达到饱和浓度的情况下，为了维持有效浓度梯度，可选用不同浓度PEG400和乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等第三十九页，共47页。3．皮肤种类和皮肤分离(fēnlí)技术人体皮肤是经皮给药研究中最理想的皮肤样品大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易(róngyì)不同动物差异较大，相同动物的生长周期也对透过性有很大影响（1）皮肤(pífū)种类（2）皮肤分离技术第四十页，共47页。第三节经皮吸收(xīshōu)制剂的制备一、膜材的加工和改性根据所用高分子材料的性质，膜材可分别用作TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等膜材的常用(chánɡyònɡ)加工方法有涂膜法和热熔法两类涂膜法是一种简便的制备膜材的方法热熔法是将高分子材料加热成为粘流态或高弹态，使其变形为给定尺寸膜材的方法，包括挤出法和压延法两种，适合于工业生产第四十一页，共47页。（二）膜材的改性为了获得(huòdé)适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要作特殊处理1．溶蚀法——取膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子(fēnzǐ)增塑剂，即得到具有一定大小膜孔的膜材2．拉伸法——膜材，冷却(lěngquè)后重新加热至可拉伸的温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸第四十二页，共47页。三、经皮给药系统(xìtǒng)的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物1．乙烯(yǐxī)－醋酸乙烯(yǐxī)共聚物（ethylenevilnylacetatecoPolymer，EVA）2．聚氯乙烯(yǐxī)（polyvin