白血病讲课课件

(Leukemia)

903文中豪姜生葛元清张延强何凯峰包睿张团庄冯玉肖造血干细胞的分化及增殖示意图概述(Introduction)

白血病是累及造血干细胞的恶性克隆性疾病白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻停滞在细胞发育的不同阶段

在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚浸润其他器官和组织，并正常造血受抑白血病发病情况

发病率为

3-4/10万，居男性恶性肿瘤的第六位，女性的第七位，在儿童及青年居第一位。

男性发病率高于女性（约1.81：1）

急性白血病多于慢性白血病（约5.5：1）

急非淋多于急淋（约2.35：1）

慢粒多于慢淋（约7.2：1）病毒(Virus)人类T淋巴细胞病毒（HTLV-1）（HumanTlymphocytotropicvirus-1）成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）（AdultT-cellleukemia/lymphoma）一种C型逆转录RNA病毒

环境中某些化学物质如苯；吸烟；染发剂；家庭装修等。与药物相关的白血病如氯霉素；保泰松；乙双吗啉；化疗药物等。化学因素

家族白血病:父母子女,同胞兄弟姐妹,连续几代。双生子白血病:同卵双生同时发生白血病。染色体断裂综合征:唐氏综合征,

Fanconi贫血,共济失调-毛细血管扩

张症。遗传因素急性白血病（AcuteLeukemia）概述(Introduction)

急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾患;

发病时骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制;

主要表现为贫血、出血、感染和浸润等症。MIC分类根据白血病细胞的形态(morphology)、免疫学(immunology)和细胞遗传学(cytogenetics)进行的综合分型,更能体现白血病的本质.分类(Classification)FAB分类

(France，America，Britain）MICM分类在MIC分类基础上,将分子生物学(molecularbiology)技术引入分型(MICM分型),为治疗方案的选择和预后的判断提供了更加可靠的依据.M0（急性髓细胞白血病微分化型)

原始细胞核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体；髓过氧化酶（MPO）及苏丹黑阳性细胞＜3%；细胞表面标志CD33、CD13(+)，淋系抗原(-)；M1（急性粒细胞白血病未分化型）

未分化原粒细胞占骨髓非红系细胞(NEC)的90%以上至少3%细胞POX染色（+）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）

原粒细胞占骨髓非红系细胞的30%-89%，单核细胞＜20%,其他粒细胞＞10%

免疫学分型：CD13、CD33(+)，HLA-DR(－)；细胞遗传学分型：约40%出现t(8；21)，可形成

AML1/ETO融合基因；M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）

骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞≥30%。Ｍ3a:粗颗粒型，Ｍ3b:细颗粒型；免疫学分型：CD13、CD33(+)；HLA-DR(－)；

细胞遗传学分型：特征性的染色体易位：t(15;17)；形成

PML/RARa融合基因M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）APLwitht(15;17)

PML-RARM4（急性粒-单核细胞白血病）

骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%～80%，各阶段单核细胞＞20%。

M4EO：除M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中≥5%

免疫学分型：CD14(+)M6（急性红白血病）

骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞（I型+II型）≥30%M7（急性巨核细胞白血病）

骨髓中原始巨核细胞≥30%（原巨核细胞需

有电镜细胞化学或单克隆抗体证实）

CD41、CD42、CD61（＋）L2原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12um）为主,胞浆较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显L3原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深WHO（2001）AML分类建议：与FAB分类的主要区别：（1）白血病原始细胞的定义;

（2）原始细胞的比例降至20%;

（3）存在克隆性重现性细胞遗传学异常即

应诊断AML，无论原始细胞高低.

WHO（2001）AML分类：（1）伴有重现性细胞遗传学异常的AML

t(8;21)、inv(16)或t(16;16)、t(15;17)、11q23（2）伴有多系发育异常的AML

继发于MDS、MDS/MPD（异常细胞≥50%）（3）治疗相关性AML

烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、放疗（4）不另做分类的AML：

FAB分型（M0-M7），以及急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化。

病理基础是白血病细胞的大量增殖及弥漫性浸润.

1.起病:多急骤，高热、进行性贫血、出血倾向或骨关节疼痛；起病缓者，常感乏力、虚弱、苍白、体重减轻、食欲不振，症状明显时病情常急转直下。

2.发热和感染：发热的主要原因是感染。

(1)部位:呼吸道、肛周、皮肤、泌尿生殖道、胃肠道等；败血症可达10%以上；

(2)病原菌:细菌、真菌、病毒、原虫；

(3)原因:

①成熟粒细胞减少和功能异常；②白血病细胞浸润,组织出血；③免疫功能减退,特别是细胞免疫；④化疗抑制造血和免疫功能,导致消化道黏膜屏障损伤；⑤各种穿刺、插管消毒不严格。3.出血：

(1)部位:皮肤、口腔、鼻腔黏膜出血多见，颅内、呼吸道、消化道大出血常致死性的；视网膜和内耳出血导致相应的功能障碍。

(2)原因:

①血小板质和量的异常；②并发DIC；③白血病细胞损伤血管内皮；④细菌多糖体抑制凝血；⑤化疗致黏膜损伤和肝功异常；⑥继发凝血因子缺乏；4.贫血：随病程进展迅速加重,与出血程度不成比例。

(1)表现:苍白、乏力、心悸、气促、浮肿，晚期可出现贫血性心脏病及心功能不全。

(2)原因:①骨髓红细胞增生受抑制,并无效造血；②隐性溶血而骨髓无法代偿；③化疗对骨髓的抑制加重贫血；④并发DIC5.白血病细胞浸润的表现

(1)肝、脾、淋巴结肿大:多见于ALL和ANLL-M5、M4；

(2)骨关节表现:

胸骨压叩痛具有诊断意义；

(3)其他系统的浸润:可累及全身各组织器官,如皮肤斑丘疹、结节，齿龈肿胀，无痛性睾丸肿大，粒细胞肉瘤（granulocyticsarcoma)或绿色瘤(chloroma)等；

(4)中枢神经系统白血病：可见于病程中各时期，即可是首发症状，亦可是复发的表现；可呈现脑瘤或脑膜炎的症状和体征；也可累及脑神经、脊髓、神经根及周围神经；可伴随精神症状。中枢神经是白血病的“庇护所”。白血病细胞增多症群－器官和组织浸润的表现牙龈增生、肿胀皮肤结节实验室检查-血象

典型为贫血、血小板减少、白细胞质量异常。

(1)白细胞:可高至300-500x109/L,低至0.2-0.5x109/L,可见数量不等的异常幼稚细胞。

(2)红细胞和血红蛋白:绝大多数减少，偶见形态异常。

(3)血小板:早期可正常或轻度减少,后进行性下降,半数<60x109/L,少数<20x109/L。实验室检查-骨髓象

具有确诊价值。典型者骨髓有核细胞增生明显至极度活跃，某一系原始或幼稚细胞异常增殖，占有核细胞的20-99%，伴“核多质少”、“核幼质老”等异常形态，有时可见Auer小体。

实验室检查-细胞化学急淋急粒急单POX－根据分化程度－～++

～+++－～+PAS+成块或颗粒状－或+弥漫性淡红色－或+弥漫性淡红色或颗粒状NSE－－～+NaF抑制不敏感+能被NaF抑制NAP增加减少或阴性正常或增加主要用于协助形态学鉴别各类白血病

实验室检查-免疫学分型

利用单克隆抗体检测白血病细胞的白细胞分化抗原的表达进行分型.

优点:客观、准确、判断起源的分化阶段和预后.

缺点:不能直接诊断白血病,对于ANLL缺乏特异性.

免疫学检查AML亚型细胞表面主要阳性标志M0CD34、CD33、CD13M1CD33、CD13、CD15M2CD33、CD13、CD15M3CD33、CD13、CD9，但HLA-DR及CD34应阴性M4CD33、CD13、CD15、CD14M5CD33、CD13、CD15、CD14M6CD33、CD13、血型糖蛋白AM7CD41、CD42、CD61根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与ANLL及各亚型

免疫学检查ALL亚型细胞表面主要阳性标志

早前B型-ALLCD10－、CD19＋

普通B型-ALLCD10＋、CD19＋

前B型-ALLCD10＋、CD19＋、CyIg+B细胞型-ALLCD10＋、CD19＋、CyIg+、SmIg+

前T细胞型-ALLCyCD3+、CD7＋、CD2－T细胞型-ALLCyCD3+、CD7＋、CD2＋根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与ANLL及各亚型实验室检查-染色体和基因改变类型染色体改变基因改变M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML/RARa,RARa/PMLM4E0inv/del(16)(q22)CBFβ/MYH11M5t/del(11)(q23)MLL/ENLL3(B-ALL)t(8;14)(q24;q32)MYC与IgH并列ALL(5%-20%)t(9;22)(q34;q11)Bcr/abl,m-bcr/abl有助于分型诊断、预后判断和微小残留病检测。50-90%的急性白血病存在染色体数量和结构异常。如t(15;17)是M3特征性异常,形成PML-RARa融合基因；t(9;22)形成BCR-ABL融合基因实验室检查

粒单系祖细胞（CFU-GM）半固体培养：

急非淋骨髓CFU-GM集落不生成或生成很少，而集簇数目增多，缓解时集落恢复生长，复发前集落减少。血液生化：尿酸、脑脊液等。

依据典型的临床表现、血象和骨髓象检查，诊断一般不难，但正确的分类、分型有赖于细胞化学、细胞免疫学和细胞分子遗传学等检查。鉴别诊断(DifferentialDiagnosis)

MDS：骨髓中原始细胞<30％(WHO分型<20％)；传单：嗜异性抗体；巨幼贫：PAS阴性，叶酸、VitB12治疗有效；再障及ITP：骨髓；急性粒缺恢复期：早幼粒增加，无Auer小体；类白血病反应：指非白血病引起的外周血细胞增多或显著增多和/或出现幼稚细胞。可有明确的病史。治疗

一般治疗化学治疗骨髓移植1.一般治疗:(1)成分输血:目的是纠正原发病和化疗所致贫血、血小板减少及由此带来的缺氧、组织器官功能障碍。①HB＜50-70g/L,缺氧,输浓缩红细胞；②PLT＜20×109/L,出血,输单采浓缩血小板；③输浓缩白细胞对防治感染无效；④输新鲜冷冻血浆或凝血因子制品防治凝血功能障碍。(2)预防和控制感染:①环境的消毒、隔离；②严格无菌操作；③预防性抗生素应用存在争议；④一旦感染，在积极寻找感染灶和病原菌的基础上，给予足量的抗生素治疗；⑤静脉注射丙种球蛋白的应用。(3)出血的治疗:①输注浓缩血小板；②控制局灶性出血；③止血药物的应用；④并发DIC者抗凝或抗纤溶治疗。（4）高白细胞血症的处理：

白细胞淤滞症(leukostasis)：WBC≥100-200×109/L

（1）单采清除白细胞；（2）ALL：Dex；（3）AML：羟基脲；（4）预防、处理并发症。(5)并发症的处理:

如：化疗所致肿瘤细胞溶解综合征、胃肠道反应和重要脏器的毒副作用等。预防措施：水化及利尿、碱化尿液、解救药物和止吐及胃肠动力药物的应用。

(6)造血生长因子的应用:

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)用于化疗后粒细胞缺乏.(7)静脉营养支持疗法及心理治疗:

前者用于胃肠道反应严重伴营养不良者，后者有助于患者配合治疗，以取得良好效果。2、抗白血病治疗：

(1)化疗的原则:①早期(early)②足量(full)③联合(combine)

④间歇(interval)⑤分阶段(by

stages)whyearly?Theoverhyperplasia&infiltrationcouldbringthedifficultyontherapy

TumorlysisLeukemiacellenterintotheareaprotectedbythebarrierbetweenbloodandbrain

thedrugshouldworkinallperiodofcellcyclethedosageshouldbefulltheregimenwouldbeusedrepeatedlywhyfull?KillingthecellsinallperiodofcellcyclerepeatedlycouldmakeG0→cycle&controlthesourceofrelapseuseCombinationregimenofthesedrugswhichhavedifferentaction,typingandtoxicitytoincreasecurativeeffectanddecreasetoxicitywhycombine?

endcell

apoptosis

Go(sourceofrelapse)

sensitive

insensitiveG1SG2MCellcycleandchemotherapyIntervalfor3~4weeksbeforenexttherapy

Leukemiacellnormalcell

whengetdisease

thegreaterpartofcellshyperplasiaisinhibited

isnotinG0period

easilykilledbychemotherapyinG0periodornot?doublingtime

longshortrecoverinintervalnoteasytorecovereasytorecover

whyinterval?

remissionconsolidationmaintenanceinduction1012109104（MRD）

preventCNSleukemia 6cycles 3～5yearsReduceMRDstepbystepKeeptheDFSforlongtimewhyby

stages?(2)化疗策略:①诱导缓解:

白血病确诊后,经化疗取得完全缓解

(completeremission,CR)的治疗阶段。症状和体征消失。血象：Hb≥100g/L或90g/L；N≥1.5×109/L；

PLT≥100×109/L；无白血病细胞。骨髓象：原早幼（粒/单/淋巴）细胞≤5％，红系及巨核系正常。②缓解后治疗:目的是最大限度杀灭残余的白血病细胞.包括巩固、强化及维持治疗。(3)急性淋巴细胞白血病的化疗:①诱导缓解:VDLP方案,CR率70-90%,

化疗间歇期2周；

VCR1.4mg/m2,

静注,第1.8.15.22天

DNR30-45mg/m2,

静注,第1.2.3,15.16.17天

L-ASP6000U/m2,

静注,第19-28天

Pred40-60mg/m2

口服,第1-14天,

第15-28天减量②缓解后治疗:3-5年

Ⅰ.巩固和强化治疗:*VDLP、DA、EA等方案交替巩固治疗，

1疗程/月×6个月，此后逐渐延长间歇时间。*大剂量MTX强化治疗.Ⅱ.维持治疗及CNSL的防治:

在巩固强化治疗的间歇期,给予6-MP及MTX等交替维持治疗。鞘内注射MTX、阿糖胞苷等预防CNSL。(5)急性非淋巴细胞白血病的化疗（除M3）①诱导缓解:国际标准DA方案,CR率60-80%。

DNR30-45mg/m2

静注,第1-3天

Ara-c100-200mg/m2

静注,第1-7天化疗间歇期21天.国内也常采用HA或HAD方案.②缓解后治疗:缺乏统一的认识倾向于早期强烈巩固和强化治疗,常选用与诱导方案无交叉耐药的新方案,如MA,HD-Ara-c,EA等序贯交替应用,1疗程/月×6个月.

(6)急性早幼粒细胞白血病（M3）:①诱导缓解:*全反式维甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)30-60mg/日,CR率85.3%；*砷剂:三氧化二砷，复方黄黛片，硫化砷等；*维甲酸+三氧化二砷+化疗。②缓解后治疗:同ANLL,采用化疗和

ATRA/As2O3序贯交替维持治疗,可有效延长患者的缓解期.(7)中枢神经系统白血病的防治:CNS-L的诊断标准：

有神经系统受损的症状和体征；脑脊液压力200mmH20；脑脊液化验：白细胞〉0.01x109/L，蛋白质>450mg/L。①预防:MTX或Ara-c鞘内化疗,