毒理学基础知识点

--.z..z.剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反响强度之间的关系。S剂量-反响关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反响发生率之间的关系。替代法又称“3R〞法：优化试验方法和技术，削减受试动物的数量和苦痛，取代整体动物试验的方法。毒作用的类型②局部或全身作用；③可逆或不行逆作用；④超敏反响⑤特异质反响。Zac的危急性大；反之，那么说明引起死亡的危急性小。Zch=Limac/Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量围大，由极稍微的毒效应到较为明显大；反之，那么说明发生慢性中毒的危急性小。④不同组织器官对化学物质所致损害的修复力量的差异。件就可能影响毒效应。ADME吸取：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的中最终一个重要环节。毒理学争论方法的优缺点：①流行病学争论：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无安康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危急性增加必需到2②受控的临床争论：优：规定的限定暴露条件；在③体试验：优：易于掌握暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于掌握；可进展某些深入的争论；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危急性评价的最终依据；难以观看慢性毒作用。药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞磷脂的沉积；紫杉醇：介导P致癌变作用。常用的致突变试验：细菌回复突变试验〔AmesDNA传统致畸试验要点A、敌枯双、五氯酚钠。微核试验MNT：原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而小，故称微核。检测的终点：染色体或染色单体的损伤；纺锤丝的损伤。Ames试验原理物能否订正或补偿突变体所携带的突变转变，推断其致突变性。有害影响。表现：发育生物体死亡，生长转变，构造特别，功能缺陷。致突变试验的遗传学终点：①DNADNADNA序列转变④染色体完整性转变⑤染色体别离转变。①通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，LD50为最主要参数；②通过观看动物中毒表现，毒作用强度和死亡状况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反响关系和对人体产生所供给接触剂量设计依据；④供给毒理学机制争论的初步线索。急性毒性试验方法的要点毒效应。亚慢性毒性试验：⑴试验动物的选择：一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，以便重〔年龄〕应较小。⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30天试验不得超过10g/100g饲料，亚慢性90天试验不得超过8g/100g饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否那么会影响，一般在每日上午进展，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h毒物可以缩短至1h，8h6h，。亚慢性和慢性毒性试验的观看指标：外观体征和行为活动、粪便性状等；②试验室检测工程：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观看、指标观看时间、特异性指标及其他。静式与动式吸入染毒法的优缺点：高，消耗受试物量很大，操作比较简单，费时费工，易于污染操作室环境。受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.③观看受试物亚慢性毒性作用的可逆性.④为慢性毒理试验的剂量设计和观看指标供给依据.⑤为在其异，为受试物毒性机制争论和将争论结果外推到人供给依据。化合物单独对机体所产生效应的算术总和.②独立作用：当两种或两种以上外源—间生理关系较为不亲热，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.③两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增加.④增加作用：一种化合物对某些器官加强作用.⑤拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。机制。靶分子反响的类型作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反响：自由酶促反响。：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，安康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有肯定的关系，常用的动物体重围：大鼠180~220g18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。遗传学损伤〔致突变作用〕的类型及其后果：⑴基因突变：1.依据基因构造的转变2.依据碱基置换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列转变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列转变。3.依据突变的方向分类为正向突变和回复突变。⑵染色体畸变，包倍体大多不能存活。生殖细胞突变和体细胞突变的后果：⑴生殖细胞：⑵体细胞：①癌变〔体细胞突变是细胞癌变的重发育毒性的主要表现：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长转变：生长缓慢，胎儿生长发育指标低于正常比照均值2个标准差。⑶构造生理、生化、免疫、行为、智力等方面的特别。化学致突变作用：模式：损伤-修复-突变。DNA损伤修复机制：⒈直接修复：依靠光聚合酶的光复活以及依靠烷基转移酶的“适应性〞反响。⒉核苷酸切除修复：DNA切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，是全部生物体最常见的修复机制。3.碱基切除修复：DNA糖基酶，AP切酶、聚合酶、连接酶。4.错配修复：识别5.两者最大的区分就是是否需要模板的帮助；6.交联修复：DNA断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。遗传毒理学试验成组应用的：①一组牢靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的试验材料有病毒、细菌、真菌、培育的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体试验与体外试验协作。1.DNA构造的转变，它是指遗传物质大的转变，染色体构造特别的主要类型有，缺失、重复、倒位、易整倍体和多倍体，非整倍体指增加或削减一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。IARC对化学致癌物的分类：1：对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。②组2A：对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证2B：对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对非致癌物。化学致癌的三个过程及主要特征：引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段：①不行逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对年轻、饮食和激素大作用。⑶进展阶段：①生长速度快；②侵袭性和转移力量强；③生化学和免疫性状转变。化学致癌物的分类：依据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物〔不需代活化而与亲核分子共价结合为加合物〕和间接致癌物〔需经代活化才有素免疫抑制剂固态物质过氧化物酶体增生剂细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。啮齿类动物致癌试验选择的特点：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共1003个染毒剂量组和1个比照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2或1/31/2或1/3。⑷试验期限与染毒时间：上试验期限要求长期或终身。一般状况下小鼠最少1.5年，大鼠2年。称为着床前丧失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以构造畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长缓慢。该期是发生构造畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长缓慢、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和诞生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育特别和儿童期肿瘤。发育毒性作用的特点：致畸作用敏感期是器官发反响曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。常用的发育毒性替代试验：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培育；②胚胎细胞微团培育；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体初筛试验。四阶段毒理学平安性评价的主要容及目的：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要LD50或LC50，对受试物的急性毒性进展分级，为其他试验的剂量设计供给参数，依据毒作用的性质、特点推想靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵其次阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物屡次接触造成的潜在危害〔14和28阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估量LOAELNOAEL，推测对人体安康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择供给参考依据。生殖毒性试验——观看对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长NOAEL和LOAEL，推断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准供给参考依据。外源性化学物危急