妊娠期肝内胆汁淤积症35361讲课稿

妊娠期肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症浙江大学医学院附属(fùshǔ)妇产科医院何晓红第一页，共42页。定义妊娠期肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症(IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP)是一种妊娠期特殊疾病,多发生在妊娠晚期,临床上以皮肤瘙痒、黄疸和胆汁(dǎnzhī)淤积为特征第二页，共42页。第三页，共42页。incidenceNorthAmerica：1-2‰

Italy：1%SwedenandChile：4％Paternoster,2002；Reyes,1997第四页，共42页。incidence上海1996年的发生率：4.4%我院1999～2001年住院(zhùyuàn)孕产妇构成：8.0％第五页，共42页。命名妊娠期复发性黄疸妊娠期肝功能障碍妊娠期良性胆汁淤积(yūjī)症产科胆汁淤积(yūjī)病妊娠期肝内胆汁淤积(yūjī)症（ICP）第六页，共42页。病因ICP病因尚不清楚雌激素影响遗传易感性环境因素其它(qítā)因素第七页，共42页。双胎发病率>单胎与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似(lèisì)有ICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆汁淤积ICP多发生在妊娠中、晚期动物实验1、雌激素水平(shuǐpíng)增高第八页，共42页。2、遗传(yíchuán)因素有报道一家庭六代中有五代出现ICP南美的智利(zhìlì)，北欧的瑞典、芬兰为高发区，智利(zhìlì)印第安混血儿>白种人Mella等报道在HLA-DRB10412、HLA-DR6等位基因上ICP组出现频率高于正常组Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷与ICP的相关性Savander等（荷兰）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因与ICP的相关性第九页，共42页。•肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性•肝小叶中央区胆小管内胆栓形成•胆小管直径轻度扩张(kuòzhāng)或正常•毛细胆管有不同程度的扩张(kuòzhāng)•毛细胆管微绒毛扭曲、水肿或消失病理变化第十页，共42页。病理变化•绒毛板及羊膜有胆盐沉积•滋养细胞肿胀，细胞增多•绒毛基质水肿(shuǐzhǒng)，间隙狭窄•血管基底膜纤维素沉积•绒毛血管扩张，淤血第十一页，共42页。胎儿风险的病理生理(shēnglǐ)基础高浓度胆汁酸减少胎盘(tāipán)血流灌注量---绒毛间隙狭窄血液和羊水高浓度胆汁酸刺激胎盘(tāipán)绒毛血管及脐血管收缩高浓度胆汁酸及胆红素直接细胞毒作用SopulvedaWH，GonzalezC，CruzmA，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，1991，42(3)：211—215．MullallyBA，HansenWF．ObstetGynecolSurv.2002，57(1)：47SmolarczykR，Wojcicka-JagodzinskaJ，PiekarskiP，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，2000，89：35WilliamsonC，GorelikJ，EatonBM，eta1．ClinSci，2001，100(4)：363第十二页，共42页。临床表现第十三页，共42页。皮肤(pífū)瘙痒首发症状(发生率约1/3~2/3)孕30周左右出现瘙痒特征产后迅速消退(xiāotuì)(1~2天，<7天)与病情严重程度的相关性第十四页，共42页。黄疸发生率约10％~50%分娩(fēnmiǎn)后多在一周内消失再次妊娠时复发与病情严重程度的相关性第十五页，共42页。其它(qítā)症状失眠、情绪变化消化道症状：脂肪(zhīfáng)吸收不良，轻微脂肪(zhīfáng)痢影响脂溶性维生素吸收第十六页，共42页。体征黄疸分娩后多在一周内消失(xiāoshī)发生率约10％~50%皮肤抓痕无急慢性肝病体征第十七页，共42页。实验室检查(jiǎnchá)血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清胆红素正常(zhèngcháng)或增高、直接/总＞0.35血清转氨酶正常(zhèngcháng)或增高第十八页，共42页。第十九页，共42页。疾病诊断病史妊娠中、晚期出现瘙痒(sàoyǎng)和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸、瘙痒(sàoyǎng)迅速消退，肝功能迅速恢复正常第二十页，共42页。对母儿(mǔér)影响母体：精神压力影响睡眠(shuìmián)休息产后出血胎儿：胎儿窘迫胎儿猝死FGR早产胎膜早破第二十一页，共42页。疾病严重(yánzhòng)程度判断第二十二页，共42页。ICP的分型-轻型(qīnɡxínɡ)符合ICP的诊断标准(biāozhǔn)及以下指标血清总胆汁酸(TBA)<100umoL／L血清总胆红素(TBIL)<19umoL／L直接胆红素(DBIL)<6umoL／L血清ALT<250u／L血清AST<250u／L徐珊珊.实用(shíyòng)临床医学,2006,7(5):107-109第二十三页，共42页。ICP的分型-重型(zhòngxíng)符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标TBA≥100umoL／LTBTL≥19umoL／L，DBIL≥6umoL／LALT≥250U／L，AST≥250u／L合并双胎妊娠(rènshēn)／妊娠(rènshēn)期高血压疾病／复发性ICP徐珊珊.实用(shíyòng)临床医学,2006,7(5):107-109第二十四页，共42页。胎儿风险(fēngxiǎn)评估黄疸血清甘胆酸/总胆汁酸水平血清胆红素、转氨酶病程胎动、胎心胎儿监护、脐动脉S/D羊水粪染(羊膜镜）复发性ICPICP合并高血压、双胎(shuānɡtāi)妊娠、糖尿病第二十五页，共42页。处理药物治疗(zhìliáo)产科处理目的：缓解症状(zhèngzhuàng)，恢复肝功能，降低血胆酸水平改善妊娠结局、降低围产儿死亡率第二十六页，共42页。药物(yàowù)治疗第二十七页，共42页。1、S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)首选药物通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性通过转硫基途径提供谷胱甘肽、牛磺酸等，促进胆酸转运，具有(jùyǒu)解毒和细胞保护作用第二十八页，共42页。腺苷蛋氨酸对ICP的疗效(liáoxiào)和安全性胆汁淤积的生化指标明显降低患者瘙痒症状消失或减轻(jiǎnqīng)能显著改善产妇、新生儿预后，减少早产的发生未发现药物对母儿的不良反应第二十九页，共42页。2、熊脱氧(tuōyǎng)胆酸(优思弗)口服:15mg/kg/dFDA妊娠期用药(yònɡyào)分类：B类妊娠早期禁用治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度第三十页，共42页。UDCA作用(zuòyòng)机制促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化清除自由基抗氧化，抑制细胞凋亡(diāowánɡ)其他药理作用：UDCA可重建胎盘转运胆汁酸的能力,可改善胎儿心肌功能，减少胎儿并发症LeeWY,etal.ArchPharmRes,1999,22(5):479-484SerranoMA,etal.JHepatol,1998,28(5):829-839第三十一页，共42页。UDCA的疗效(liáoxiào)自1992年以来,国外陆续有UDCA治疗ICP的报道。多数学者认为,UDCA治疗ICP有效且不良反应少。大部分经UDCA治疗的患者,瘙痒症状及生化异常可以部分或完全缓解(huǎnjiě)，并改善胎儿预后。PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology,2002,36(3):525-531AlpiniG,etal.Hepatology,2002,35(5):1041–1052FichertP,etal.Gastroenterology,2001,121(1):170-183RodriguesC,etal.MolMed,1998,4(3):165-178MazzellaG,etal.Hepatology,2001,33(3):504-508第三十二页，共42页。3、地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)促胎肺成熟和降低血中雌激素水平(压制(yāzhì)胎儿肾上腺分泌脱氢表雄酮)用法:12mg/天连服7天思美泰+地塞米松UDCA+地塞米松第三十三页，共42页。4、护肝及对症(duìzhèng)治疗门冬氨酸钾镁复方甘草(gāncǎo)甜素（美能）联苯双酯、护肝片肌酐、能量合剂维生素C、E微量元素等第三十四页，共42页。产科(chǎnkē)处理加强高危门诊随访加强胎儿(tāiér)监护适时终止妊娠加强新生儿监护预防产后出血第三十五页，共42页。终止妊娠(rènshēn)时机病情病程孕周？胎儿(tāiér)情况第三十六页，共42页。急诊(jízhěn)终止孕周≥34周，血甘胆酸≥3000ug/dL，或出现黄疸，胆红素>20umol/L高度怀疑(huáiyí)胎儿宫内窘迫第三十七页，共42页。适时(shìshí)终止孕周为37周，血甘胆酸≥1000ug/dL，限期(xiànqī)终止妊娠第三十八页，共42页。治疗(zhìliáo)观察血甘胆酸<1000ug/dL，肝酶正常或轻度升高(shēnɡɡāo)，无黄疸