清洁验证(中文)

清洁验证培训NickAlmeidaApril21,2007课程内容适用规程的来源及回顾清洁程序的主要步骤清洁程序的组成部分通用清洁程序清洁验证的实施目前以及未来的焦点---什么是规程中要求的或未要求的实施清洁验证的必要性:对一些引用规程的回顾自动在位清洗(CIP)的设计在位清洗系统---概述及通用CIP程序清洁及清洁验证规程的主要来源WorldwideGMPs(欧盟GMPs附件15,17)/F2/home.html美国FDA,清洁程序验证的检验指导(1993)/ora/inspect_ref/igs/valid.html加拿大HPFB清洁验证指导(2001)http://www.hc-sc.gc.ca/index_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/cleaning-nettoyage_tc-tm_e.htmlWHOGMP补充指导:验证(2003)/medicines/services/en//medicines/services/expertcommittees/pharmprep/Validation_QAS_055_Rev2combined.pdf#search='WHO%20supplementary%20guidelines%20on%20GMP‘PIC/SPI-006-2建议(2004)/indexnoflash.php有关清洁验证的一些全新定义WHO有书面的记录以确保清洁工序可根据不同的批规模、给料量、毒物学以及设备尺寸消除所有残留物并达到预定的接收等级PIC/S清洁验证是对一种经批准的清洁程序可提供符合医药产品及药活性成份(APIs)加工的设备的进行的书面证明。关于清洁验证的一些不完善的/陈旧的定义加拿大HPFB清洁验证指导（2001）清洁验证的目标是对清洁程序去除产品残留物、降解产物、防腐剂、药用辅料和/或清洗剂的有效性进行确认以使得在整个操作过程中只需要最少数量的监测，并且还需确保不会对活性成份产生交叉污染。FDA(21CFR211.67)设备和器具应该按一定的周期进行清洁、维护和灭菌以避免对安全性、一致性、强度、质量和药产品的纯度造成的影响的故障或污染现象发生。清洁程序的主要步骤对安装场地的分析场地化学性、化学成份、溶解性、稳定性、土壤等级、场地状况实验室的研究结果对选择清洁剂和/或评定清洁度是至关重要的。对设备进行分析设备结构、构造材料、表面精度、最复杂的清洁区域（主要是产品的直接接触表面和可能的接触表面）、难以检查的部位以及在清洁之间要求进行的拆卸工作。选择合适的清洁剂根据清洁形式（手工、在位清洗、非在位清洗）来进行选择在进行选择时需考虑以下因素已知成份、兼容性、安全／低毒性、稳定性、免洗性、低泡性（特别是使用喷雾类产品时），成本、连贯性、批追溯性以及符合环境要求性。清洁程序的主要步骤确定合适的取样和分析方法确定检测限（ＬＯＤ）和最低检测量（ＬＯＱ）包括对表面和／或清洗用水回收的分析确定清洁方式自动、半自动、手工清洁方式通常由设备的构造决定通常会几种清洁方式结合使用对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗在其它清洗方法都不适合的情况下，使用手工清洗方式定义清洁方式在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证清洁程序必须是有效的并且可重复操作的清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准优化清洁程序（在验证之前进行）清洁程序的组成部分——见饼图

时间

在清洁程序开始之前消耗的时间

清洁过程中消耗的时间

在设备被重新启用之前消耗的时间

动作

清洁方式：在位清洗或非在位清洗

静态vs动态喷淋清洗装置

一致性来确保清洁的有效性

化学性／浓度选择合适的化学性／浓度

中和／安全性

温度

合适的温度——高温并不代表效果好

对设备／排放的限制场地表面清洁剂通用清洁程序概念及方法传统的清洁方法可分为三种:手工半自动全自动非在位清洁(COP)将要被清洁的设备是首次被拆卸拆卸的设备配件可进行手工清洁或在自动／半自动循环清洗机中进行清洁在位清洁(CIP)不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁通常为自动程序，不需人工参与手工清洁由操作工人持刷子、抹布、海绵、纱布、高压清洗装置进行的清洁方法手工方法仍然是目前流行的清洁方法从定义可知，手工清洁方式是依靠操作者来完成的一个正确的、被全面记录的清洁程序，如果是被合格的和经过正规培训的人员来操作应该是具有可重复操作性的。使用不会造成污染的清洁工具刷子上的刷毛不会轻易脱落抹布上的纤维不会轻易脱落对清洁工具使用适当的清洁方法对清洁工具的选择应确保最低的可变动性。自动在位清洁(CIP)不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁。优点可重复操作性增强与手工方式相比，具有更强的可重复操作性。减少人工／成本对人员的要求降低不需要操作者进入设备内部进行操作安全性增强最小量／避免与周围环境接触不需要对清洁溶液进行直接操作效率增强减少了设备的停机时间通用在位清洗（CIP）程序预漂洗对杂质进行大致地清洁从排水管排出(即非循环)首轮清洁按预定时间对一定浓度、温度和流速的清洗溶液／溶剂进行重复循环

中漂洗去除清洗溶液／溶剂二次清洁按预定时间对一定浓度、温度和流速的清洗溶液／溶剂进行重复循环末次漂洗使用纯水进行冲洗并通过排水管排出（即.非循环）排空通过气吹将低处、弯管处及阀内的残余水排空干燥使用真空或加压热风对设备进行完全干燥清洁验证的实施产品评估设备评估清洁程序评估／优化制订残渣取样方法(s)制订残渣回收方法(s)确定表面和末次冲洗后残渣限制对取样和测试方法验证制订取样和测试计划形成书面的验证草案并取得批准实施验证计划制订验证汇总报告并取得批准对验证的清洁程序进行记录变更控制复验／定期评估清洁验证的实施

1.产品验证对所制造的产品进行验证（假设此设备是可以制造多种产品的）并确定设备是否存在一个最复杂的清洁区域。分析半成品、药用辅料、产品和清洗剂的毒性、效能、可溶性和／或化学反应。因残渣有可能会改变后续产品的颜色，所以对所使用的染料／着色剂应特别注意。分析长期以来难以去除残渣的情况。如果可能存在多种最复杂的清洁状况，需要对产品进行评估在评估一种新产品时，实验室的清洁度研究结果是很重要的清洁验证的实施

2.设备验证需特别注意与产品直接接触的设备表面对参与制造过程的,特别是有可能造成交叉污染的设备表面进行细致验证.不可忽视对一些附加配件,特别是可能聚集产品或清洁剂的部件的验证。确定每台设备与产品接触的不同表面（构造材料）。需特别注意与产品接触的主要设备表面的验证计划。对设备附件制订合理的验证例如，垫圈和O形圈的表面与那些和产品直接接触的表面相比，就不够重要，所以目测其清洁度就是适当的。对于更换件或其它难以进行清洁的部件的清洁工作应根据具体的制造产品来决定。对重要表面的复原程度应进行分析清洁验证的实施

2.设备验证对于难以清洁的部件，特别是用于制造多种产品的设备部件应特别注意例如,复杂的过滤器元件取决于所要制造的产品对于经过存储或与溶剂一起进行过试验的专用过滤器应做特别的清洁考虑。在验证中应对设备上难以清洁的和容易聚集残渣的部件进行辨认在可能的情况下,应对这些部位进行改进,使其容易清洁和检验.对将要进行验证的每道清洁工序都应建立一份设备表面的取样计划.此计划应包括具有代表性的”难以清洁”的部位.包括设备图示以及标明所有冲洗工序、擦洗部位和取样点的选择的图解.清洁验证的实施

3.清洁工序验证对于将对目标设备实施的清洁过程进行验证，并且在验证中应包括下列方面:每道工序中所使用的清洁剂和水质清洁剂的浓度在位清洁的使用和系统自动化方法清洁循环的方式（如单向，循环）参数（温度、压力、流速、接触时间），清洗和漂洗的技术要求以及次数。清洗频率制造结束和清洁开始之间的停顿时间（未清洁设备的等待时间）。清洁结束和制造恢复之间的停顿时间（清洁设备的等待时间）。清洁验证的实施

3.清洁工序验证在验证之前对清洁工序进行优化设计。简化清洁工序。固定的清洁工序将会使验证结果更具专一性。确保清洁工序被明确定义并且有可重复操作性。手工清洁工序应配备详细的书面文件能有效的记录工序参数以关键工序的完成情况。验证后续的清洁程序以及设备的存储状况，并确保这些程序和存储方式不会产生微生物。在实施验证计划之前，对清洁工序的有效性进行评估。清洁验证的实施

4.建立残渣取样方法

5.建立残渣回收方法通用的残渣取样方法为浸液式和擦拭式。在某些情况下也会使用提取法。对设备的安装场所进行验证并针对该场所选择一种合适的取样方法。对表面的目测是所有的清洁验证工作的基础。需要建立有效的残渣回收方法来对表面上所存在的残渣数量进行精确测量。回收方法应具备从进行取样的设备表面提取较多残渣的能力。可使用回收率系数来弥补由于达不到100%回收率对接收标准所做适当的调整。还可使用回收率系数来调整实际的分析结果，来替代对ARL值的调节。清洁验证的实施

6.确定残渣的限制量对产品的残渣进行限量的确定应建立在所使用的材料和治疗剂量的基础上进行。此限量应是具体的、可行的并经过检验的。限量的设定步骤为:对所有的产品进行特定的清洁验证对产品进行分类并选择出“最难清洁”的产品对风险进行分级（如易溶产品、高毒性产品和难以检测的产品）对于高效的或具毒性的产品，测得的限量值（ARL‘s）会比实验室得出的定量限值要低，所以必需考虑使用专用设备。VGDL3.10包括两个ARL‘S的计算公式清洁验证的实施

6.确定残渣的限量值第一个公式进行的是基于健康的计算。计算结果得出的ARL值表示正被清洗的产品的不超过每日容许食用量出现在所制造的下个产品的每日最大剂量中的量 ARL(mg/擦拭)=ADIxSBx擦拭表面x回收系数 MDDxSSA

其中:ADI=产品A（正在进行清洁的产品）的每日容许食用量mg/天MDD=产品B的每日最大剂量SB=产品B的最小批规模，以每批中的剂数单位（或重量）表示。所使用的单位必须于MDD一致。SSA=二种产品对设备的共占表面，单位cm2试验面积=擦拭面积(通常25cm2)回收系数=擦拭试验中的回收百分率清洁验证的实施

6.确定残渣的限量值第二个公式是基于推荐的限量进行的计算。计算结果得出的ARL值为不超过10ppm的一种产品存在于另一种产品中。在这个计算中，假设污染是由一种产品均匀地向下一种产品残留造成的。ARL=Rx每批产品B的公斤数x测试面积x回收系数

SSA其中:ARL=mg/擦拭R=每公斤产品A中含产品B10mg=10ppmSSA=两产品对设备的共占表面，单位cm2试验面积=擦拭面积(通常25cm2)回收系数=擦拭试验中的回收百分率清洁验证的实施

6.确定残渣限量对于药产品和主要的包装设备,残渣限量应设置为两个计算得出的ARL值中较小的一个,并且建议最高ARL值为100ug/25cm2。验证所使用的ARL限量应低于目测的结果。在任何情况下都应该达到目测清洁的标准。微生物含量不可超过100CFU/ml(漂洗用水)or100CFU/25cm2(擦拭或RODAC试样).在不确定ADI的情况下，使用于公式2来计算清洁剂或药用辅料中的ARL值。清洁验证的实施

7.验证取样和测试方法

8.制订取样和测试方法对残渣的评估所使用的分析方法必须经过验证。对MMD的设置应确保分析方法是按照MMD规范进行验证的，并且对所选用方法的开发和验证都具有适当的记录文件。在清洁验证计划中应包含取样记录，注明取样点、取样点的选择原则、每个点的取样数以及所有测试的合格标准。清洁验证的实施

9.清洁验证的准备和批准清洁验证计划应包括以下方面:验证计划的目的和范围背景情况被清洁的产品和制造工序的简要说明验证策略/方法目标产品对清洁程序的使用次数要求未清洁状态、清洁状态的等待时间、清洁用时的讨论设备验证对所使用的设备的描述，包括构造材料、与产品的接触面积、最难以清洁的部位。清洁程序的描述预使用的清洁程序的概述包括关键清洁参数。提供相应的SOP目录（包括在清洁之前/过程中所要求使用的适当的设备拆卸方法）和将进行的自动化程序。清洁验证的实施

9.清洁验证计划的准备和批准清洁验证计划应包括以下方面:取样和试验计划对漂洗程序和擦拭/提取点（包括部位的选择原理）必须明确说明取样程序，包括每个部位的取样数对每个试样进行的试验以及试验原理接收标准——对特定限制的设定原则使用的分析方法，包括检测限和定量限其它信息验证过程中的变更控制复验的时间验证计划制订和批准职责在实施之前，此清洁验证计划应经制造、技术及质保部门正式批准。清洁验证的实施

10.清洁验证计划的实施证明将要进行验证的清洁程序与平时所使用的程序是一致的。证明验证时的条件与计划中要求的条件是一致的。能提供记录以证明被清洁的设备部位使用的SOP（s)进行操作的人员清洁过程开始的时间所清洁的设备最近一次制造的产品能提供证明在清洁过程中关键参数是受控的文件（对于自动化清洁程序）。证明取样和试验是按照经批准的验证计划实施的。对残渣使用经过验证的方式来进行取样和试验。清洁验证的实施

11.清洁验证报告的完成和批准清洁验证报告应包括以下方面:目的和范围使用的清洁程序列出使用的清洁程序，包括SOP的名称和版本号、自动化程序计划实施的条件结果和分析包括对结果的分析，并提供参数目录和经过验证的连续生产的限量。计划外条款（如有）提供对于偏差影响的概要和评估，即是否会影响计划的执行或是否与预定的认可条件不符.结论附件清洁报告和自动化报告（如有）分析结论在实施之前，此清洁验证计划应经制造、技术及质保部门正式批准清洁验证的实施

12.对经验证的清洁程序的SOPs进行更新

13.对经验证的清洁程序的变更控制SOPs更新清洁程序和自动化程序(如有)的标准操作规程(SOPs)应进行更新来反应经过验证的实际程序和参数。关键参数应被详细说明，包括它们的作用/范围。变更控制对经验证的清洁程序的变更应受控。必须制订变更控制系统来评估和管理预进行的变更行为。应建立对每个/一组变更行为的复验必要性的评审。清洁验证的实施

14.复验/定期评审规范中是如何要求的?GMP–PE009-2PIC/S指导:附录15(2004年7月)应对设施、系统、设备和清洁等程序进行定期评审来确认它们的有效性。如果没有重大的变更发生，则对设施、系统、设备和程序可满足使用要求的证明材料的检验就可被认可是复验。关于VMP,I/OQ,PV,CV–PI006-2的PIC/S推荐(2004年7月)要求对经验证的清洁程序的变更进行控制。在以下几种情况应考虑进行复验:对设备、产品和程序进行了变更按一定周期需进行的定期复验相比CIP，人工清洁系统应进行更频繁的复审。********是如何要求的？清洁程序一旦经过验证，就应相应建立起一个定期的评审计划安排。通常是定为每年一次。评审包括对清洁记录或一次成功的程序（其中包括在最近的验证中所使用的最难清洁部位的处理）执行的审查。提示:定期评审应被正式记录（并经审核和批准）目前以及未来的焦点分类非产品（及潜在产品）接触表面的区分分批（或分级）清洁整个清洁程序所需时间对“3次规则”的分析复验PAT——对新的取样和试验方法的分析对于不断增加的有效成份的清洁要求以及………始终要求有残渣限量的设定原则分类对于特别相似的产品和制造过程的清洁程序不需要进行分别验证–PIC/S可以选择有代表性的一定产品或过程来进行验证–EU对“最难清洁区域”的验证应考虑相关标准——PIC/S关键要素——EUFDA指导中对分类并无明确的规定，但是可对比目前的惯例作法来使用。分类原则

(由WHO提供)可按产品或设备进行分类按产品分类–当产品为以下情况时适用….产品的属性或特性相似由相同的设备制造使用相同的清洁程序

当被认为是最难清洁的产品按设备分类–当设备是以下情况时适用….设备相似,或同一设备但尺寸不同或对最小号或最大号设备分别进行了验证非产品接触部件通常只需要对应用于设备的产品接触表面的清洁程序进行验证。对非产品接触部件应在下列情况进行验证的考虑..(EU在此处未作说明)产品或在加工过程中有材料可能会进入(WHO)产品有可能进入。例如密封件、法兰、混合轴、烘箱风扇和加热元件等——PIC/S和加拿大

实践经验表明只有存在着对制造有高交叉污染风险的表面需考虑其必要性

通常需建立在以下基础上:

在制造中的作用(如冻干机和烘箱)

与产品的接触程度(如药片的压模)分批（或分级）清洁对于分批清洁，通常不需要在每批生产之后都进行清洁。但是清洁的间隔时间和方法应被明确–PIC/S对于某些非关键清洁程序，如相同产品每批次制造中间（或在大批量生产中相同半成品的不同批次之间）的清洁验证不是强制性的……只需要设备符合“目测清洁”的标准即可。在批次中间的清洁程序不要求验证–WHO

在此处，WHO和FDA犯了相同的错误….

如进行了清洗

会产生什么降解产物/杂质?微生物繁殖的危险性？清洗剂，水或溶剂残留的危险性？分批（或分级）清洁（EU附录-18制剂药）通常，在污染或材料移动会对制剂药质量产生最大危险的部位或工序应进行清洁验证。例如，对一些前期的制造工序就不必进行清洁程序的验证，因为在这些工序产生的残渣会被后续的净化工序去除。

EU在基于风险的确定是有成效的

当“净化工序”作为一个选择原则时，应注意……残渣是“和产品相关的”而不是和“清洁程序相关”的确保净化工序的设计和验证考虑到了残渣的增加量。其它实际操作中的考虑因素

分批清洁可能不能反映出设备最难清洁的情况。

考虑通过监测程序对正在运行的清洁程序进行数据选择。2#批3#批当准备提交和启动时……1#批2#批3#批4#批5#批1#批PV1CV1PV2CV2PV3CV3实际情况为……清洁清洁耗时全球公认，我们应该对以下时间进行验认….清洁开始前耗时清洁程序中和设备重新启用前耗时FDA和WHO都强调…每道清洁步骤之间的用时

在以下方面应做相应的考虑:当产品残渣的状态发生变化

(如降解性、干燥及吸湿性)

清洁剂在表面上可能的干燥性TACT过程参数存在变更的可能性(如冷却液在水槽或桶内的冷却性、活性清洁剂/消毒剂浓度或活性级别发生变化）)

微生物或内毒素的繁殖“3”次规则——能够涵盖全局的统计学应用!!对清洁程序应至少连续操作三次,并且成功运行才可证明此程序是经过验证的。–PIC/S,Canadian和WHO通常清洁程序三次连续的成功运行才可证明此程序是经过验证的-EU

FDA–最近的提案和指导

对于验证使用此数字可以证明其的可重复性以及对可能产生的变动性作了必要的考虑。CDRH,CDER关于复验——好和差的规则复验规则通常与我们所考虑的是吻合的:设备、产品或工序发生变更时应进行复验定期进行复验如果没有重大的变更发生，则对设施、系统、设备和程序可满足使用要求的证明材料的检验就可被认可是复验。–EU相比CIP，人工清洁系统应进行更频繁的复审–PIC/S

有一些认为对证明材料的”监控“就可满足复验的要求。PIC/S强调基于风险的考虑是非常合适的。差!好!最好的限量值-WHO样品中的污染物可接收等级的确定应注意其可行性和可完成性。每种状况都应进行单独的审核。然而，如果一种清洁程序能连续降低污染物的等级，使其在产品的每日最高可食用剂量中的含量不超过它的每日最低食用量的1/1000，就可被认为是经验证的。在稍后的指导中，将讨论三种典型的方式即0.1%、10ppm或目测。

正确的基于风险的观点

一些指导是根据普遍的期望所作出的

仍然缺乏对于未作用药量说明的材料的相应指导。PIC/S限量值产品的遗留残渣应符合下列要求，例如下列三个最重要的要求:在下一产品每日最高剂量中不可出现超过上一产品0.1%普通剂量的残渣。在一种产品中不可出现超过10ppm的其它产品。在进行过清洁程序之后，在设备上不能有可见的残渣。 *对于峰值的研究应确定处于何种浓度时可见最多的活性成份。

对“例如”的翻译很关键——是不是表示我们应该受限于这些限量值。

在工业上只有当目测是主要的检测手段时才使用对峰值的研究结果——对峰值的确定存在着多种问题！限量值和清洁剂所有的规则都有很好的开端….在清洁之后，应对清洁剂等级确定一个可接受的限量值。有一部分在稍后就显示出差强人意！在理想的情况下，应该不能有残渣被测出–PIC/S在清洁之后，无（或对于超灵敏分析试验方式—非常低）的清洁剂含量–FDA“无”（或零）是不可行的！“无检测到的”不能被确保是安全到的！对于未作用药量说明的材料的相应指导仍然设定限量！其它评论效果的比例–产品的风险越大，或是药性和毒性越大，则对清洁方式验证的效果有更高的要求。–WHO不只是原料药–所建立的残渣限量值，不应只适用于主要的反应物，因为化学反应产物（活性分解材料）将更难去除–PIC/S来源分析–由不同的供应商提供的原材料可能会带有不同的化学–PIC/S微生物–应进行考虑。并且预防措施应比当污染发生时如何去除污染更重要。–WHO所以，我们的目标是什么?很显然，我们从FDA首次发行的指导中学习到了很多。一些最近的规则性的指导资料（如2003年的WHO）很清楚的显示出了这些知识所带来的益处。但在清洁程序融合下列最好的知识方面仍存在着挑战：将科学应用于“科学的选择原则”将基于风险的决策应用于我们的方案设计中将新技术应用于我们的实验室工厂中来获得更好的程序控制为规程提供事实的反馈…..

工业上的标准应用惯例实施清洁验证的必要性—实际的引用引用:你的工厂不能建立和按照书面的程序来确保对药产品生产、流程、包装或保存中所使用的设备进行清洁和维护[21CFR211.67(b)和600.11(b)]。例如，对于在位清洗程序中所用于产品无菌配方的器皿的清洁验证未包括对在该器皿内的喷淋覆盖面的审核.喷球是用来清洁与产品接触设备的。另外，清洁计划中也未包括在产品传递线路中的擦拭取样方法。另外，对于批量药生产中的重大偏差将会在检验中被发现。按照FD&C法令502(a)(2)(B)这些偏差会导致批量药成份中混入杂质;按照PHS法令351(a)节这些偏差会导致产品不够安全纯净。实施清洁验证的必要性—实际的引用引用:检验可反映出在原料药制造中不符合美国GMP和CGMP规则的重大偏差。按照联邦食品、药品和化妆品法令501（a)（2)(B)这些偏差可导致原料药和粒状产品被污染，此法令要求所有产品都应按照目前的GMP进行生产、工艺、包装和存贮。在活性药成份和/或成品药之间无差异。对CGMP有任何的不遵循都将导致不符合此法令的要求。对原料药和粒状产品设备的常规清洁是不足够的，因为没有对清洁过程或变更的记录，以及对其它设备的清洁记录。对多用途设备[特种设备]的清洁验证计划是不足够的，因为验证草案中未明确清洁程序，在验证计划中未考虑总的表面积，对擦拭取样方法或漂洗样品的过滤也未进行回收性研究，一些漂洗样品未进行分析，分析日期不准确以及漂洗样品的分析日期未经第二人审核。实施清洁验证的必要性—实际的引用引用：你公司与产品接触的设备表面的清洁程序并不能有效地将微生物污染降至一个可接受的等级。此程序、SOP[#][标题]缺乏充足的记录来确保清洁是按批次连续地、适当地运行。特别是此程序对清洁剂的最小接触时间限制、清洗和漂洗的方式、清洁剂的用量未作规定。一个清洁程序应包括可证明此程序是适合的和可重复性的信息。实施清洁验证的必要性—实际的引用引用:对于被划分为[1#设施]和[2#设施]的API设施未进行制造设备和传送线路的清洁验证。在检验的过程中对记录的审查和收集可显示出缺乏适当的清洁程序。在你公司此[日期]进行收集的试样表明[1#设施]和[2#设施]是在同一区域进行制造的。实施清洁验证的必要性—实际的引用引用:书面的程序对于设备以及在制造、工艺、包装或存贮中所使用的工具的清洁和维护是不够的。

[21CFR211.67(b)]特别是，在[工艺设备清洁验证草案]中对产品接触表面的微生物污染无设定的评估标准。另外，草案在对难以清洁部位的残渣取样确定和要求方面没有足够的标准。实施清洁验证的必要性—实际的引用引用:未按照书面的程序对设备，以及按21CFR211.67(b)在制造、工艺、包装和存贮中所使用的工具进行清洁和维护。例如，对设备的清洁、消毒程序和CL-1000试验方法未进行验证。此程序被应用于对所有产品包括工业清洗机、化妆品和处方药制造之后所有罐体、托盘、灌装设备的清洁。实施清洁验证的必要性—实际的引用引用:未按照适当的周期对设备和工具进行清洁和维护以防止产生会影响药品安全性、统一性、强度、质量或纯度的污染。[21CFR211.67(a)]特别是，你的工厂未对人用药的搅拌机和压片机目前所使用的清洁程序制订完善的验证计划。自动化清洁设计

器皿设计能盛放清洁溶液带斜边的底边/顶边:倾倒和排放能力可影响到所遗留的药品总量所遗留的清洁剂总量漂洗所需用水的总量微生物繁殖的可能性微粒去除腐蚀性为覆盖率考虑的倒圆角设计器皿应带开口使用直接安装式安全膜片使用最少量的喷嘴喷嘴上使用最少量的L/D将喷嘴设置在靠近喷球处将密封件与器皿壁平齐插入件的可清洁性设计(如挡板、搅拌器、线圈、喷球）焊接连接比螺栓连接更易清洗搅拌器自动化清洁设计

管路和流速清洁管路通过管路的层流图通过管路的层流类型层流从2000R3点开始振动Re=vd/(无因次的)Re=3162Q/(dk)Q=流速(加仑/分钟)D=管路内径(英寸)K=粘度(cp)/sp.重力要求湍流可去除卷入的气体单独的湍流对完全的清洁覆盖面是不足够的要求流速大于1.5m/s（5ft/s)自动化清洁设计

管路和流速通过管路的层流管路外径 管路内径 流速1.5m/s(5ft/sec)英寸(cm)

英寸

加仑/分钟

(L/min)0.50(1.27) 0.37 2(6)0.75(1.91) 0.62 5(18)1.0(2.54) 0.87 9(35)1.5(3.81) 1.37 23(87)2.0(5.08) 1.87 43(162)3.0(7.62) 2.87 100(382)4.0(10.2) 3.83 180(681)清洁时的流速应比加工过程中的流速高加工过程中使用的泵也许不是适用于清洁程序的型号和功率对层流速应进行“平衡”自动化清洁设计

管路设计清洁管道——非通管最好L/D1.5CIP管道设计要求管道应向出口端倾斜，并配有适合的支撑来保持角度。最少数量和长度的非通管定向非通管使其容易清洁对于永久使用性管道使用焊接接头。对于半永久性连接件使用卫生器具用接头。使用自定位垫圈。自动化清洁设计

搅拌器和喷淋球搅拌式浸入优点容易操作结果一致(?)应用广泛缺点清洁/混合效果不均匀覆盖面有限溶液用量大灌装和排泄耗时喷淋球覆盖面和流量容器喷淋覆盖面和流量——经验法则垂直:gal/min=2.5

圆周(ft)其它:gal/min=0.25

表面积(ft2)层叠式膜片中湍流自动化清洁设计

静态喷淋装置静态喷嘴是通过一组孔和槽对设备表面进行直接喷洗。清洗溶液通过喷球对表面进行连续的喷洗。清洗溶液用量大。每个喷淋装置的流量为10-80GPM,但通常为20-30GPM以及压降值为25-30psi。适用于<8英尺直径的面积；对于大于喷淋装置有效范围的器皿清洁要求使用多种喷淋装置。自动化清洁设计

静态喷球的优点和缺点优点无移动件，低维修率设计的清洁性允许在直管道中使用低成本缺点相对较低的流速不适宜去除重污清洁工作将主要依赖于漂洗而非直接冲洗对于器皿中的隔板、垫板和搅拌器所形成的障碍物需使用多种喷淋装置。自动化清洁设计

动态喷淋装置——介质驱动从喷嘴中发出的液体呈切线方向力从而转动喷淋装置装置流量为2–90GPM，通常为5–30GPM和压降30psi。适用于<10英尺直径面积优点对器皿的较大面积均可实现直接冲洗相比机械驱动装置需要较少的维修量（减少了移动件的使用）缺点比静态装置需要较多的维修量与静态装置相比有较多的空隙周期更长有压力要求对极重的污物不推荐使用TurbodiscfromChemdetTeflonWhirlerfromLechlerRotaballTankWasher-Chemdet自动化清洁设计

动态喷淋装置——机械驱动对于此种装置，液体驱动活塞或齿轮来转动喷嘴。清洁溶液从喷嘴入口处进入；水压或附加电机转动轴并驱动喷嘴按交叉方式运行。通常可提供60psi压力，对设备进行冲洗。挡板、端口需要被考虑齿轮驱动的装置流量为3-400GPM，通常为5-40GPMflow并且压降为70-90psi。FuryTankwasherfromChemdet自动化清洁设计

喷淋装置的覆盖能力测试喷淋装置的覆盖能力测试是检测在容器内的部件和内表面上液体的覆盖面。测试的理想时间在抛光和压力试验之前进行可不致浪费抛光和压力试验效果从而减少制造成本测试示例染料:核黄素(VitaminB2)最大莹光性约565nm普通UVl灯,365nm理想莹光性pH6–7核黄素在碱性溶液中是不稳定且会分解的溶液浓度：通常为1l纯水中含0.2g核黄素在组装/裸露的表面进行人工喷淋包括喷嘴、人工阻隔、可能的阻隔区域用UV灯在湿的状态下进行检测允许染料干燥湿的染料可能会被不经意的去除运行清洁程序中的漂洗使用普通的漂洗时间在湿的状态下使用UV灯进行检测CIP系统——普通配置CIP装置包括以下配置:容器——用于填充和供应溶液化学给液泵——向容器补充浓缩清洗剂给水泵——向将要清洁的器皿和管道输送漂洗和清洗溶液热交换器——将溶液加热到一定温度阀——控制液体的流向控制装置和仪器——控制和校正清洗参数回水泵——排出/返回使用过的清洗溶液CIP系统——设计选项CIP装置的设计应满足各种清洁状况的特定要求。CIP装置应进行标识来反映它们的不同的安装和操作方法。CIP设计选项便携式固定式清洗溶液单向式或循环式清洗溶液单次使用或多次使用式CIP系统–便携式设计上可满足CIP在清洁程序中的临时使用。不需要安装永久性管道。在使用部位需要安装接头。不需要长的供水和回水管道，因此可节约用水量安装时间长只可进行单次使用模式适合于试用型的和小规模的使用CIP系统——固定式安装于一个固定的位置只在一个位置需要使用装置接头供水和回水管需永久安装较短的安装时间可设计为重复使用模式，提高经济性（不适用于制药领域）CIP系统——设计上的考虑所有的CIP装置应有排水设置使得在容器中的溶液残留量最小。如使用喷射器，需注意温度限制对CIP装置实施在位清洁CIP溶液返回的五种常见方法1、重力返回适用于被清洁的器皿的安装位高于CIP的回水系统对管道系统进行过很细致的排放和压降计算优点低价格和安装成本低维修率缺点适用范围有限CIP装置到器皿的长度有限排放耗时更长CIP系统——设计上的考虑离心式返回泵最通用的方式可适用于多种清洁情况并且保持非常高的流速和距离应用低速电机从而降低NPSH要求泵的设计必须能满足比CIP装置更高的流速要求来保持系统平衡优点可设计为便携式，并允许在多个线路中使用同一个泵高流速经济缺点NPSH要求较高非自吸式要求使用空气安全阀来实现泵的灌注和空气的排放CIP系统——设计上的考虑喷射式返回使用抽水泵将溶液返回CIP容器中装置配有一个喷身器和泵，可对从驱动罐（在排水阶段）或溶液罐（在清洗阶段）流出的水进行循环。优点一个泵可用于从多个不同位置返回溶液在循环过程中可实现器皿的完全清空可提供空气和水缺点对流速、温度和距离有限制加入了驱动罐的设计有可能造成不清洁需要较大的返回管道3。喷射器辅助式返回带有返回泵和喷射器的设置可充分利用液压作用优点消除回水泵的气蚀现象缺点高启动设备成本CIP系统——设计上的考虑压力式返回如果欲进行清洁的容器是与压力有关的器皿,则将会对容器施以气压以使液体流回CIP返回管道中需安装一个闭塞阀来建立液压平衡,并且还要求一个符合清洁要求的输入空气装置。优点在CIP之前需要较少的接头较低的固定设备成本可与其它返回方法联合使用缺点只适用于与压力有关的器皿需耗时较长来对器皿内部成压需要CIP对喷淋装置供应较高的压力来抵消容器内部的压力CIP系统——设计上的考虑环式回水泵与离心式泵相似，但可以抽取空气/水可提升最大23’的抽取泵无离心式泵的缺点优点低NPSH要求（非自吸式）最少的液压问题可以设计为便携式，并且一个泵可适用于多个管路可在多种条件下适用于CIP缺点与离心式相比，成本较高