肿瘤早筛行业报告

肿瘤早筛行业报告核心观点：从恶性肿瘤的生长轨迹看，肿瘤早筛确实有望改变生命的轨迹策略为王的时期，肿瘤早筛只有优势策略，没有绝对优势产品基于标志物、技术平台的经济性和基于队列数据的功能性定义了策略多组学、低通量形成肿瘤早筛技术新趋势，产品端数据为王中心化商业模式穿透力不足，直接2C或成终局猜想第一篇概述与总论一、改变轨迹，肿瘤早筛承载千亿市场肿瘤早筛，是指针对表面健康、尚未出现明显异常症状的目标人群，进行早期癌症和癌前病变的筛查。与辅助诊断、伴随诊断等常见的基因检测应用场景以肿瘤临床评价、诊断或者分级为目标不同，绝大多数肿瘤早筛检测结果为阴性。也就是说，适当的肿瘤早筛，是实现早诊早治的基础，将有助于患者减轻痛苦、改善预后，甚至提高治愈率。因此，有观点认为，肿瘤早筛是真正能够改变生命轨迹的事情。通常，恶性肿瘤从超早期阶段的分子癌变到中晚期阶段的组织癌变，历时超过10年。在这期间，恶性肿瘤从单个细胞生长到近百克的癌变组织，伴随肿瘤形态加速膨胀，和时间跨度持续压缩，会经过三个裂变阶段。如果能够在长达10年的最佳预防时期，和长达3年的最佳治疗时期介入，无疑会极大提高肿瘤全流程的诊疗效率。以结直肠癌为例。我国是全球结直肠癌发病率最高的国家，新发病例从2015年的38.8万例增加到了2019年的44万例，年复合增长率3.2%。根据弗若斯特沙利文数据，中国结直肠癌患者五年生存率为56.9%。如果将患者群体聚焦到早期患者（原位癌尚未发生扩散和转移的患者），五年生存率可以达到90%以上。如果进一步在发病前就及时发现癌前病变并切除病灶，患者的五年生存率更是接近100%。另一个例子肝癌，由于早期症状无特异性，我国肝癌患者被诊断时多已处于进展期或晚期，其治疗手段非常受限，同时伴随着血行转移和癌栓形成，直接导致我国肝癌术后五年生存率与欧美发达国家相比处于较低的水平。近年来，随着我国人口老龄化及城镇化进程加快，叠加慢性感染、不健康生活方式、环境暴露等因素，我国恶性肿瘤发病仍然处于逐渐上升的态势，由此导致疾病负担增加、疾病特征变化。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年，全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症病例数为457万人，占全球发病人数的23.7%；2020年，全球癌症死亡病例数为996万例，其中中国癌症死亡人数300万，占全球癌症死亡总人数的30%。另据CACancerJClin发布的最新数据，2020年中国人的死亡原因排名中，恶性肿瘤已经跃居第一。《“健康中国2030”规划纲要》要求，到2030年，我国人均预期寿命要达到79岁，全民总体癌症5年生存率提高15%，并提出坚持预防为主、防治结合原则，强化慢性病筛查和恶性疾病的早期发现。目前，国内尚未达标地区还很多，恶性肿瘤是制约国民生命健康最主要的因素之一。因此，国家鼓励地方将癌症筛查纳入政府民生项目措施，以便扩大癌症筛查覆盖范围，从优化服务供给和引导服务需求双向同时发力，推进癌症筛查和早诊早治工作向纵深发展。一直以来，早期筛查和早诊早治都是全世界普遍认同的降低癌症发病率、死亡率的有效手段。数据显示，早期癌症的治愈率可高达90%。但是，目前市面上的癌症早筛手段均存在一定缺陷，无法兼顾准确性、简便性和低成本。在中国，每天大约1万人被确诊为癌症，70%的患者初诊已是中晚期，预后不佳，生存率低。2018年，为了提高肿瘤诊疗规范化水平，国家卫健委在对原有肿瘤病种诊疗规范进行修订的基础上，发布《关于印发原发性肺癌等18个肿瘤诊疗规范（2018年版）的通知》（以下简称《规范》），明确了原发性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌等国内高发癌种致病诱因筛查、诊断、分型、治疗、预后等方面的规范化举措。例如，该系列规范要求，应当定期对40岁~70岁的乳腺癌高危人群进行乳腺超声或乳腺X光射线等影像学检查，对40岁以上胃癌高危人群定期开展G-17、胃镜、PG检测等影像学、内镜、肿瘤标志物相结合的检查，以实现对这些疾病的早诊早治。此外，《中国癌症防治三年行动计划》提出扩大癌症筛查和早诊早治覆盖面。目前，在全国范围内，已有北京协和医院、北大肿瘤医院、陆军总医院、浙江大学第二附属医院、中山大学附属第一医院等全国多家著名三甲医院正在或准备开展大规模高危人群消化道早癌筛查项目。理想状态下，肿瘤早筛的应用场景包括医疗机构及第三方医学检验所开展院内检测服务、直接触达肿瘤高危人群做健康检查和普通消费者的居家便捷检测。现阶段，肿瘤早筛产品尚处于商业化早期，仍以面向院内患者和院外高危人群为主。从院内、健康检查到居家，肿瘤早筛所能覆盖的人群数量呈现金字塔形态分布，由上至下逐渐放量。这背后，有两个关键点值得关注。第一，从供给端讲，在我国，以公立医疗机构为主的医疗体系，难以承担人们全部的医疗健康需求，部分操作难度低、实施风险小的医疗项目，应当有序外溢，肿瘤早筛就在其中。以结直肠癌早筛对应的肠镜检查及其配套医疗资源为例。此前一项对某一线城市14家三甲医院的调查发现，预约普通肠镜检查平均等待时间为20天，超半数医院需等待1个月及以上，等待时间最长的为2-3个月。无痛肠镜预约检查等待时间会更长，多数医院需等待3-4个月，最长甚至一年半左右。《中国消化内镜杂志》指出，对我国31个省市进行普查发现，全国共有6128医疗机构开展消化内镜诊疗，共计26203名消化内镜医师和14532名消化内镜护士，每百万人口仅拥有消化内镜医师19.59人，而在日本，每百万人口拥有消化内镜医师数为262人。第二，从需求端讲，相对于已经发生症状的患病人群，更大体量的貌似健康人群定期排除患病可能性对应了更大的有效需求量。随着人们前置健康管理的意识不断增强，消费升级的大趋势下，这部分需求的变现活跃度很高。如果以每年恶性肿瘤新发约450万例计算，每年存在肿瘤早筛需求的人群数量将十倍于此。以肺癌为例。肺癌是我国人群中发病率最高的三种癌症之一。目前，在国内多家医院呼吸内科和胸外科门诊接待的病人中，有近三分之一的成年人会检查到肺小结节的存在，但医生往往无法通过简单看片判断肺小结节的良恶属性属于，而额外叠加的肿瘤检测手段难度较大。如果能够采用外周血DNA甲基化检测，面向门诊患者，可以仅依靠若干毫升常规抽血，简单、快速、准确地给出肺小结节良恶性鉴别结果，将有利于广泛的临床场景应用，市场前景无疑巨大。二、推陈出新，肿瘤早筛凝聚创新活力通常所指，肿瘤早筛采用的方法主要包括传统检测和液体活检两类。其中，传统检测方式主要有肿瘤标志物检测、医学影像学检查、内镜检查等。液体活检是与组织活检相对应的概念，是伴随精准医疗领域大量新技术出现演化而来的更具性价比的肿瘤早筛解决方案。液体活检以非固态生物组织为标本进行取样，并分析肿瘤相关分析物，例如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等。近年来，如何有效地转化相关科研成果，弥补疾病预防、筛查、治疗缺口，是整个精准医疗行业探讨的重点。传统检验VS液体活检传统检验方式在开展肿瘤早筛的过程中，存在许多不足。以结直肠癌为例，得到国际公认的肠癌临床筛查技术有三类，、便潜血、肠镜和基于分子检测的FIT-DNA检测技术。便隐血和指检无法检测早期腺瘤，常规体检的血液癌症检测指标（CEA）灵敏度低，无法检测早期肠癌变异信号，要求50岁以上人群全部做肠镜是不现实的。在2018年的城市癌症早诊早治项目中，肠镜接受率仅为15.3%。无明显症状的高危人群依从性不够。需要探索适合我国国情的筛查技术跟方案，提高CRC高危人群特异度和肠镜检出率。总体而言，肿瘤在早期阶段，X线计算机断层成像(CT)、超声成像、正电子发射断层成像（PETCT）、核磁共振成像等绝大部分影像学方法均无法发现。这是因为，影像学方法只能发现直径1-50px以上的肿块。国内外研究均证明，临床中应用广泛的肿瘤标志物，普遍存在灵敏度、特异性不足等问题，在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍然存在不足，患者早期漏诊率较高。肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现而增加的特定物质，例如抗原、酶、受体、激素、特异性蛋白等成分，通过免疫学、生物学等方法可以快速检测这些物质的变化，进一步确定人体内是否有肿瘤异变。目前，运用肿瘤标志物筛查手段比较多的恶性肿瘤有前列腺癌、肝癌等。前列腺癌筛查主要面向45岁以上男性群体，《规范》推荐筛查手段为PSA肿瘤标志物检测；肝癌筛查主要面向40岁以上人群，《规范》推荐筛查方式为AFP肿瘤标志物检测，灵敏度、特异性均不高。此外，传统医学手段下的判断结果极大地依赖于医生的临床经验，所以在某些医疗水平相对较低的地区，肿瘤早筛早诊问题更加严重。在各种新型检测方法中，液体活检被认为是最有潜力的。首先，液体活检的对象是血液、尿液或粪便等液体样品，取样简单，能够显著降低成本并减少患者的创伤和风险。其次，相比医学影像学和内镜检查每次只能检查特定位点的肿瘤病灶，液体活检更容易实现对多种肿瘤的同步覆盖。第三，液体活检操作简便、检测速度快，可以重复性获取样本进行高频率监测。此外，恶性肿瘤是一种异质性疾病，液体活检可以反映出肿瘤的基因组全貌，在减小肿瘤异质性对诊断造成偏差的同时，也能及时地反应肿瘤发展的动态变化。在肿瘤早期（I期、II期）时应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失、重排、甲基化、扩增和插入等特征，从而对肿瘤早期诊断、预后和治疗方法的选择提供指示。肿瘤早筛VS辅助诊断不过，液体活检肿瘤早筛解决方案也存在其问题。例如，功能定位不够清晰。由于大多数肿瘤早筛产品尚处于行业仍处于初级阶段，尚未形成清晰的产业图谱，很多行业人士也很难准确描述癌症早筛产品和肿瘤辅助诊断产品的区别，容易将二者混为一谈。实际上，肿瘤早筛产品和辅助诊断产品差别显著，对比临床应用更为成熟的疾病诊断产品，这种差异会更加明显。辅助诊断产品主要针对已经有症状的患者进行诊断，通过早期诊断和及时治疗，借此提高患者生存率。通俗来讲，辅助诊断就是排除可能没问题的用户，发现有问题的患者。肿瘤早筛产品则主要针对无症状的高危人群进行筛查，筛选出的阳性人群做进一步的诊断，借此降低死亡率，甚至发病率。通俗来讲，筛查就是排除肯定没问题的用户，留下可能有问题的客户。二者本质和逻辑不同。在产品的设计、临床研究和应用场景等方面，辅助诊断产品与肿瘤早筛产品也明显不同。从产品设计来看，辅助诊断产品看重特异性，而肿瘤早筛产品往往更看重灵敏性。从临床研究来看，肿瘤早筛产品的样本量级高于辅助诊断产品数十倍，方案设计也不相同。从应用场景来看，癌症早筛可以广泛应用于家庭、体检中心、医院，辅助诊断产品应用于医院。总之，对于肿瘤早筛产品而言，临床指导意义、确诊、干预手段三者缺一不可。第一，有明确的临床指导意义，检测结果必须得到临床医生和专家的认可；第二，有简便的确诊方法，可以清晰地告诉患者下一步应该做什么、可能做什么；第三，有可行的临床干预手段，为患者快速提供治疗或者缓解方案。好风凭借力近年来，基于液体活检的肿瘤早筛这个潜力巨大的市场，一直是国内外基因检测科研和厂商布局的热点。国信证券研报引用数据显示，随着肿瘤检测应用和付费人群覆盖率的加速增长，全球NGS肿瘤市场将呈现27%的年均复合增长率，预计2035年将达到750亿美元。其中，肿瘤早筛是最大的一块，估计将以75%的年均复合增长率增长，覆盖人群达到1.5亿人次。据蛋壳研究院不完全统计，目前国内从事这类开发的企业有数十家，产品或者临床研究进展比较快的厂商包括诺辉健康、鹍远生物、泛生子、和瑞基因、燃石医学等，其中鹍远生物的结直肠癌早筛产品、和瑞基因的肝癌早筛产品分别于2018年和2020年完成研发并推出商业化服务，泛生子于2017年启动HCCscreen的前瞻性队列研究，在2019年实现了商业化，诺辉健康更是在2020年末上线了国内首个具有产品注册证的肿瘤早筛产品常卫清®。与此两相呼应的是，基于肿瘤早筛的液体活检同时也是资本市场的宠儿，从2015年前后至今，仅国内布局这一管线的基因检测厂商，就已经累计吸金数十亿元。贝瑞基因、燃石医学、泛生子、诺辉健康陆续登陆资本市场，而鹍远生物也在2020年末斩获国内基因检测临床应用该领域截至彼时最大金额的单笔融资。截至2021年3月末，曾在2020年完成至少一轮融资的相应企业，都已经完成了肿瘤早筛产品的技术模型构建与验证，并且实现了服务能力的商业化。这些企业中，超过半数已经进入B轮及以后的中晚期创业成长阶段，燃石医学、泛生子、诺辉健康相继上市；过半数开展了规模各异的前瞻性临床研究，但只有诺辉健康实现了产品的商业化。换言之，国内主流厂商的肿瘤早筛业务开始产生现金流，但规模化能力有限。在这个过程中，外部资本提供了关键的力量。三、策略为王，肿瘤早筛剑指医疗健康从过去到未来，实现肿瘤早筛，需要解决来自技术平台、合规策略和商业模式三方面的挑战。一方面，准确、稳定的检测平台是保证在多种场景下肿瘤早筛早诊高精准度的基础；另一方面，早筛早诊产品的成本过高会限制其在市场中对患者和临床医生的吸引力。总体而言，肿瘤早筛呈现从“高通量、LDT、临床”向“低通量、IVD、大健康”发展的趋势。在这个过程中，技术平台选择的改变将带来成本下降，合规策略选择的改变则实现毛利率的提高，商业模式是的更迭则带来了受众人群的极大扩张。现阶段，“高通量+LDT+临床”仍然是大多数肿瘤早筛厂商所处的发展阶段，从这个角度讲，国内大多数肿瘤早筛厂商尚处于早期的起步阶段。2020年11月，诺辉健康的常卫清®作为国内首款肿瘤早筛产品正式获批上市，实现了从LDT向IVD的资质跨越。常卫清®可以让用户通过居家取样的方式进行结直肠癌筛查，它利用多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术，能全面捕获异常细胞中与肠道病变相关的信号，可检出进展期腺瘤和肠癌病灶，比血液检测的方法能更早期更精准地发现肠道病变。2018年发布的《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》中对粪便DNA分子检测产品，特别是FIT-DNA联合检测产品在结直肠癌筛查防治路径中的应用进行了描述。第一种路径，将FIT-DNA联合检测用于平均风险人群（40～74岁，无相关症状，无结直肠癌家族史等高风险因素）的结直肠癌筛查，筛查阳性者应进行结肠镜检查。美国产品获批的预期用途与此路径一致。第二种路径，采用FIT-DNA联合检测对经判定为结直肠癌高风险的人群（40～74岁，便潜血阳性、问卷风险评估阳性或结直肠癌家族史等）进行“精筛”，阳性受试者应进行结肠镜检查。本次批准的KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒（PCR荧光探针法-胶体金法）临床预期用途即符合此路径。从这个角度讲，布局肿瘤早筛的厂商需要在技术、合规和商业上找到平衡支点，并不太可能出现某个维度优势明显的赢者通吃局面。所以，从技术平台、合规策略和商业模式出发，我们又进一步延伸出对于肿瘤早筛的功能性、经济性两大评价维度。整体上，肿瘤早筛的功能性与经济性之间存在替代关系。在特定的技术条件下，功能性与经济性之间的替代效应呈现递减趋势，并且存在一定的可能性边界，由此形成相应的优势产品曲线，“优势策略曲线S”。在优势策略曲线S限定的范围内，产品B与产品C是相对产品A更具策略优势的产品。在技术能力本身得以迭代前，对比产品B和产品C总能性能更优的产品并不存在。不过，一旦内外部技术能力得以提升，优势策略曲线沿着优势产品曲线从S移动到S’，行业将迎来产品功能性和经济性的大幅度提升，即产品D、产品E所代表的产品性能组合将成为主流。由此可见，综合考虑技术能力提升需要经过漫长的突破和验证，这一点在临床技术方面更甚，加之国内布局肿瘤早筛业务的企业本身携带的是服务基因，而非工程基因，在当前和未来很长一段时间，国内肿瘤早筛行业仍然策略为王，在特定技术条件下，只有优势策略，没有优势产品。只有采用了优势策略的企业，才能在肿瘤早筛市场的激烈竞争中取得先发优势和市场壁垒，如果执意专注优势产品，则可能囿于研发进展，而丢失关键的产品份额。结合国内肿瘤早筛行业实践，我们也可以看到，能够在某个纬度形成优势的公司，都采用了相应的优势策略。第二篇肿瘤早筛的技术路径一、标志物、技术平台锚定肿瘤早筛经济性（略）通常，各类基因测序技术的临床转化需要经过四个阶段。对于液体活检肿瘤早筛技术，亦然。第一个阶段，搭建底层技术平台，这是对基因测序企业最基本但最核心的要求；第二个阶段，建立模型并进行回顾性试验，即用已知数据检验对模型的算法，这一步是为临床应用打下初步基础；第三阶段，进行前瞻性临床试验，即在真实世界里检验上一阶段的模型，在这个阶段，入组的患者越多，临床效果越真实；第四个阶段，产品的产业化落地。尽管从供需两旺、供需相接的角度理解肿瘤早筛还存在许多未解谜题，用技术视角切入会使问题简单许多。通过准确描述一款肿瘤早筛产品的生物标志物、技术平台和医学统计，基本可以对其功能性、经济性做出完整刻画。例如，常卫清®是基于PCR荧光探针法-胶体金法的KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒，其注册临床试验的灵敏度、特异性、阴性预测值分别为95.5%、87.1%和99.6%。其中，KRAS基因突变、BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血是常卫清®选择的生物标志物，PCR是采用的技术平台，95.5%、87.1%、99.6%则是其医学统计指标表现。通常，肿瘤早筛产品3大描述维度之间相互联动，而这种联动的强化或者削弱，会影响肿瘤早筛产品功能性和功能性之间的平衡。生物标志物类型越丰富、数量越多、检测难度越大，对技术平台的要求要求越高，对应的医学统计指标表现会更好，即功能性越强、经济性越弱；反之一般来说，用于液体活检的肿瘤早筛生物标志物载体包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体和微小核糖核酸（miRNA）等4种。当被用于肿瘤早筛时，4种载体各有其优劣。CTCs半衰期短，具有较强的实时反映能力，但丰度低，能被捕获的数量极少；cfDNA/ctDNA对不同的肿瘤组织具有较高代表性，有助于明确肿瘤基因分型，但缺少标准化检测流程，并且其在早期肿瘤患者血液中的丰度通常不及检测手段的下限；外泌体则数量丰富、稳定性好，但分离、分析灵敏度方面技术受限；miRNA在肺癌高风险人群中显示出良好的预测价值，但相关性研究尚有待加强。总体而言，CTCs和ctDNA的研究较为成熟，ctDNA更具优势。CTCs检测的主要痛点在于捕获难度和识别难度较大。因为在转移性癌症患者的血液循环系统中，每1x109个正常血细胞中只有一个CTC，而ctDNA在癌症早期检测的敏感性相对更高，也是目前市场上应用最为广泛的生物标志物载体类型。变异方面，通常肿瘤生物标志物在DNA层面的变异表现主要包括甲基化、点突变、拷贝数变异等3种。二、多组学、低通量形成肿瘤早筛技术新趋势具体到产品设计中，开发者首先需要找到生物标志物，选定靶点、确定位点，并选用相应的技术平台。大量研究已经证明，疾病的发生发展与多种因素有关，恶性肿瘤等复杂疾病涉及基因组、转录组、蛋白质组、微生物组和代谢组等多个不同层次和不同维度的病理过程。如果只对单一组学的数据进行分析，会给靶点的筛选带来极大的局限性。要想实现复杂疾病精准医疗，有赖于多维度数据的积累，待多维度病患数据丰富后，对多组学数据进行多层次、多维度的综合分析，有助于研究者更加全面和系统地认识疾病的发生、发展，为疾病早筛、临床诊断乃至之后的药物研发和精准医疗提供更多可用和有效信息。多组学和生物信息分析，并开展大规模的多组学大队列人群研究是现阶段肿瘤早筛产品开发的主流趋势，也是发现生命化学物质基础和深入了解其分子机制的新方向。对多组学数据的整合分析，有利于研究者系统性地研究临床发病机理、确认疾病靶点，发现生物标志物、进行疾病早期诊断，推动多组学数据在个体化治疗和用药指导中发挥更为重要的作用。例如，泛生子选择了ctDNA的碱基突变、甲基化和蛋白标志物；诺辉健康选定了4个靶点和31个位点，对应PCR（荧光探针法）+胶体金的多重技术路线；和瑞基因则选择ctDNA甲基化、拷贝数变异和片段化分析等。在此基础上，已经有国内团队结合微生物组学、代谢组学、基因组学等多维度的信息，综合考虑了遗传和环境因素，通过荟萃分析（meta-analysis）鉴定相对稳定的常见肠道疾病的疾病相关菌群，进一步考虑了细菌、真菌、古菌和病毒等不同微生物界别及它们之间的互作。例如，仁东医学开发的结直肠腺瘤早筛产品，就结合了细菌和真菌两大微生物界别。此外，为了获得更高的灵敏度和特异性，更高级的生物信息去噪算法也是各公司抢占的技术高峰。例如，仁东医学开发的X-interaction去噪算法实现了从关联方法到因果推理质的飞跃。此外，多组学正朝着“多组学+”方向更加深入地发展，在深度和广度上不断拓宽。大数据和深度学习算法开始被用于肿瘤早筛，实现无创智能检测。例如，奇云诺德推出了多组学智能系统、精准健康管理智能AI系统、可视化报告管理系统、数据管理一体机等多款产品，对结直肠癌的检测特异性和敏感度预计可以达到95%以上。三、数据取胜，结直肠癌、肝癌早筛进展最快生物数据库和提取技术，是制约肿瘤早筛产品功能性的核心制约因素。对于不同癌种，技术路径的考量存在微妙差异，而拥有足够真实世界人群数据的企业，在现阶段的产品开发中抢占了先机。结直肠癌。诺辉健康常卫清®注册临床试验Clear-C数据显示：对结直肠癌灵敏度为95.5%，对进展期腺瘤灵敏度为63.5%，对结直肠癌的阴性预测值达到了99.6%。根据弗若斯特沙利文，这项临床结果实现全球业内最佳。这让常卫清®获批“中国癌症早筛第一证”。此外，诺辉健康宣称已经建立起全国乃至全球最大规模的粪便DNA样本库。在样本量足够丰富的情况下，借助人工智能技术，可以基于算法模型预测出潜在的癌症相关信息。随着粪便DNA样本规模的进一步扩大，诺辉健康后续有望相对清晰地观察到生命基线变化，进而推测出患癌可能性。鹍远生物开发了一系列基于游离DNA（cfDNA）分析的独有专利技术，并在利用高通量甲基化测序技术进行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测和癌症早期诊断方面取得了卓越的进展，利用TiTanSeq™和MONOD™等技术研发新的产品线。2017年4月，鹍远生物联合创始人张鹍教授在NatureGenetics上发表甲基化测序技术应用于癌症早筛的研究成果。此后，鹍远生物与国内多家医院合作进行了若干个癌症早筛早诊项目的联合开发和验证实验，并基于这些国内外大样本的临床研究，开发了肠癌的早期筛查和诊断产品ColonES®常乐思®和ColonAiQTM常艾克TM，用于人群结直肠癌、结直肠进展期腺瘤(癌前病变)检测。肝癌。我国是肝癌的发病大国，每年新发病例约占全球的59%。据统计，国内约9000万肝炎患者和约700万肝硬化患者。一般而言，通过注射预防性疫苗，在45岁以下人群，乙肝病毒携带率已经大幅度降低。但45岁以上人群中，携带率依然很高，这部分人是肝癌的高危人群，每年都有2-3%的肝硬化患者转化为肝癌。同时，由酒精肝、脂肪肝引起的肝硬化、肝癌人群数量也逐渐增多，肝癌防控形势严峻。现阶段，肝癌早筛早诊主要采用血清标志物和影像学检测的方法。单一的检测方法，对于早期肝癌的检出率仅为47%。血清标志物检出率同样不高。肝脏是和血液紧密相关的器官，癌细胞形成后会很快进入血液，非常适合利用液态活检技术进行血液检测，后者有望与血清标志物检测和影像学检查共同构建肝癌早期筛查的“铁三角”。今年2月，国际权威期刊《细胞研究》（CellResearch，影响因子20.5）上发表了肝癌早筛临床研究成果。该成果是由海军军医大学东方肝胆外科医院/国家肝癌科学中心王红阳院士团队、南方医科大学南方医院侯金林教授团队、全国近二十家临床中心及和瑞基因共同完成。这是中国团队独立完成的肿瘤早筛领域迄今为止最重量级的研究成果，是全球肝癌早筛技术的重大突破。研究显示，WGS多维度变异肝癌早筛技术贯穿了肝癌全病程，从极早期到晚期均有优异表现，其灵敏度和特异性达到95.42%和97.91%，显著高于公开的同类肝癌早筛检测技术，是迄今为止国内外临床领域区分肝癌和非肝癌人群最准确的NGS肝癌早筛基因检测技术，也是目前唯一公布前瞻性试验数据的技术，可提前6-12个月预警肝癌，为有效临床干预争取宝贵的时间窗口。与传统筛查手段相比，WGS多维度变异检测技术检测能力更强、结果更精准、检出率更高。对于肝癌阳性人群，WGS多维度变异检测技术的检测能力比同期的AFP提升了3倍，比PIVKAII提升了70%，且能在极早期肝癌、早期肝癌中实现稳定准确检出。对于传统血清学筛查为阴性的肝癌人群，WGS多维度变异检测技术亦有高达93.9%、90.9%的检出率。泛癌种。不同于单癌种早筛产品研发和布局的火热，泛癌种早筛尽管受到大量关注，研发进展却相对缓慢。不过，伴随GRAIL申请上市，泛癌种早筛再一次被推向风口。由于存在更高的技术门槛，全球都没有可兹学习的临床应用先例，泛癌种早筛产品开发有一定的试探性。其中，产品功能性和经济性的配置不同于单癌种早筛产品。换言之，在泛癌种早筛研发和验证中，经济性考量需要更多让位于功能性。在国内，已经有不少企业将泛癌种早筛产品开发和应用作为肿瘤早筛业务的主要策略，包括较早布局的鹍远生物、泰莱生物等，直接从泛癌种早筛切入的燃石医学、吉因加等。作为从创办之初就专注于肿瘤早筛的基因科技企业，鹍远生物的泛癌早筛技术PanSeer®也取得了阶段性数据结果。2020年7月发表在国际权威期刊NatureCommunications的大型自然人群队列研究结果显示，PanSeer®检测能够比临床诊断最多提前4年发现5种癌症的微量ctDNA甲基化信号。这个结果的发布，让鹍远生物成为继GRAIL、ThriveEarlierDetection之后，全球第三个公布泛癌种早筛大规模临床数据的公司。而PanSeer®纳入的肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，覆盖了中国人群癌症发病率和死亡率最高的5个癌种。吉因加依托国产NGS检测平台和肿瘤大数据服务平台，累计检测肿瘤样本已经突破20万份，并整合了从核酸提取、文库构建到深度测序的一系列核心技术，充分提升对泛癌种早期筛查的灵敏度和特异性。具体而言，吉因加自主开发了ER-Seq专利技术，借助NGS超高深度测序对九种高发、高死亡率的肿瘤进行早期筛查。通过克隆性造血突变（CH）过滤技术和构建的中国人群克隆性造血突变数据库，吉因加有效解决肿瘤早筛中ctDNA检测存在的CH突变干扰问题。生物标记物的多样性方面，吉因加开发了基因组变异与甲基化共检测技术流程（GM-Seq,TheNextGenerationofMethylomeAnalysis），结合吉因加最新研发的Ai-Seq技术，并基于全基因组维度，能同时分析片段特征、核小体分布和基因组特征，通过大数据和机器学习，实现了一份测序数据对于甲基化和基因组变异同时检测，构建适合于中国人群的全基因组癌症风险模型及组织溯源模型。第三篇肿瘤早筛的合规策略一、回顾性和前瞻性临床研究定位肿瘤早筛功能性对于肿瘤早筛产品开发，庞大稳定的临床样本和坚实可靠的技术同样重要。上百个潜在的高甲基化位点都需要经过临床检验之后才能确保它的准确性和可靠性。换言之，肿瘤早筛产品的注册需要经过严格的回顾性和前瞻性研究。其中，回顾性研究是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证，用于评估确诊人群中分期别、分癌种的检测敏感性以及无癌症人群的特异性，为前瞻性干预性研究做准备。肿瘤靶点繁多，选择哪一个稳定可靠的生物标志物作为鉴别肿瘤细胞和正常细胞的标准，需要依赖大量的临床实验数据研究得到。如前所述，肿瘤的复杂性使得依靠单一分子标志物进行早期筛查可能性很低。而多类别分子标志物的筛选也很有挑战，不仅需要从种类众多的标志物中找到合适的，还需要建立各种可靠的低频探测技术。这就需要组建科研攻关队伍和企业管理队伍，建立与多个国内标杆医院的合作关系，积累临床病人样本，创建生物标志物相关性文库，确定早诊早筛分子标志物和检测方法，并推进十万级净化实验室落地。毫无疑问，科学的肿瘤早筛产品开发需要建立在相对确定和稳固的技术条件上，前期技术体系的建立对于大规模前瞻队列的实施非常重要，有利于后期对于临床数据的分析更加深化。不过，回顾性试验的结果仅能作为产品开发过程的参考，如果想要上市成为可以在大众人群中使用的筛查级别产品，需要完成多中心大队列的前瞻性试验。随着肿瘤早筛市场竞争逐渐向临床集中，加上癌症在人群中较低的发病率和其发生机制的复杂性，超大规模前瞻性队列研究是肿瘤早诊技术从实验室向临床转化的必须路径，基于回顾性研究稳定数据和模型的前瞻性临床研究重要性不言而喻。尽早建立超大规模的前瞻性队列，取得早筛研究先机，是实现早筛临床落地的必要条件。前瞻性研究指在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断，根据是否告知受试者检验结果又可以分为观察性和干预性两类。在前瞻性观察性研究中，受试者不会被告知检测结果，研究者通过随访来观察阴性和阳性发病率。前瞻性干预性研究则会告知受试者检测结果，后者可以决定是否根据检测结果做进一步的肿瘤确诊或者排除。由于前瞻性干预性研究可以提供更丰富的研究数据，是目前肿瘤早筛产品从实验室走向临床过程中最常被采用的临床研究手段，诺辉健康的Clear-C、和瑞基因的PreCar都属于这类研究。此类大规模人群研究的必要性在国内外同业公司间已经形成共识。这几年来，欧美数家代表性公司纷纷斥资上亿美金开展大型队列试验。但多中心前瞻性研究是肿瘤早筛行业面临的一大挑战。肿瘤早筛产品的多中心前瞻性研究队列规模大、随访时间长、成本高，对癌症早筛企业的现金储备和融资能力提出了很高的要求。以Grail为例，该公司开展的研究计划纳入至少数千名患者，STRIVE研究入组更是达到了十万级别，同时需要对这些患者进行长时间的随访，需要大量时间和资金的投入。巨大的时间和资金投入使得不少关注癌症早筛企业对多中心前瞻性研究望而却步。据了解，国内目前上市的绝大部分癌症筛查产品都只完成了回顾性研究。未来，而中国公司有望充分利用国内临床资源丰富的优势，在同类研究上取得优势。二、抢先布局，推进大队列前瞻性试验是主流策略（略）。三、高投入、高风险，前瞻性研究3大关键点（略）。第四篇肿瘤早筛的商业模式一、从实验室到终端，肿瘤早筛缺最后一公里尽管很容易被人们忽略，对于国内的肿瘤早筛产品，产品和市场从来都不是割裂的。早在2016年，诺辉健康就曾尝试打造从线上到线下的肿瘤早筛服务闭环。2016年2月，诺辉健康与百度医生、泰康在线、众安保险、爱康国宾、微医、北京协和医院等多家行业巨头和知名医院跨界合作，通过互联网与保险、移动医疗、和医院体检产业联动，构建癌症早诊与预防的全景地图。几乎从那时起，肿瘤早筛从终端应用场景，经由商业网络，将样本送到医学实验室的格局就不曾改变。唯一发生变化的是，终端场景更加多元，越来越多的肿瘤早筛产品走进院内，更多产品甚至直接从院内走出；商业网络更加丰富，药企、零售药店等纷纷加入进来；样本类型也更加多样，随着技术平台端的持续优化，现有的各种医学检测平台，悉数都可以被用于肿瘤早筛。按照诺辉健康当时的构想：通过与保险公司合作，可以建立起检测与后续保障的癌症检测体系。如果用户确诊患有癌症，保险公司将对用户进行一次性理赔，对用户来说免除了后顾之忧，帮助患者及家庭减轻后续疾病治疗带来的经济压力，提供后续保障；对于保险公司来讲，一方面可以帮助提高理赔比例精算的数据支持，另一方面可以扩大商品类型，吸引更多，更优质的用户群，更重要的是还能帮助保险公司介入医疗过程，实现保险公司的管理职能。通过与移动医疗的渠道合作，作为打开用户群的一个端口。产品的特性符合移动医疗的运营模式，帮助移动医疗实现产品变现。对于用户来说，移动医疗和互联网检测的结合，实现了真正的互联网就医体验。利用早筛技术，用户可在家完成疾病的初步筛查，避免了盲目去医院排队等候，节省了用户的时间和精力。对于医院科室来说，可以帮助医院科室实现入院前的分流导向，缓解医疗资源压力。同时，与体检门店捆绑合作，既能够帮体检门店精确导流，又能够为用户提供一体化服务，提高用户体验。不过，即便到今天，肿瘤早筛的最后一公里从未真正打通。对于多数潜在用户而言，没有足够丰富的肿瘤早筛供选择，并且更多的潜在用户尚未被调动起来。二、借力B端网络，中心化模式穿透力显不足目前，肿瘤早筛服务或者产品在商业化的过程中，主要选择了2B2C的模式。在厂商和终端用户之间，隔着由医疗机构、体检机构、保险公司、社区等构成的复杂B端网络，整个体系以生态圈的方式运行，中心化特征明显。其中，体检机构是现阶段市场竞争相对充分的肿瘤早筛B端网络。目前，大多数实现商业化的肿瘤早筛产品都是以特色检查项目的形式嵌入体检机构的高端体检套餐进行销售，爱康国宾、美年健康等全国连锁民营体检机构是这一模式的主要场景。例如，诺辉健康、泛生子与爱康国宾建立了稳定的合作关系，基准医疗的膀胱癌早筛项目也在近期入驻，美年健康则依托持股的美因基因开展结直肠癌早筛项目。此外，部分公立医疗机构内的健康管理中心也是肿瘤早筛产品的商业化场景。例如，和瑞基因的莱思宁就主要在前期参与PreCar项目的院内体检中心落地。随着有限的体检机构市场日趋拥挤，一些厂商尝试开辟民生项目市场。例如，鹍远生物、泛生子纷纷把地方民生项目合作作为重要的商业化路径。尽管民生项目具有迥异的商业逻辑，不同癌种发病也存在地区差异性。目前，民生项目仍然是肿瘤早筛实现放量的重要可能性途径。在各地方政府的财政预算中，往往都配置了重大疾病防控资金。近年来，在健康中国规划中关于鼓励新技术临床应用要求的推动下，各地卫健委、疾控部门越来越多地倾向于在实践中尝试性能更优异，但成本相对高的新技术。院外：肿瘤早筛联动保险2.0相对于多年前的设想，技术驱动下，肿瘤早筛与商业保险的联动形式变得更加多元。目前，商业健康保险的功能已从基本的医疗费用补偿向预防、治疗、康复为一体的综合性健康管理转变。由于癌症特性，当患者因症状凸显就医，通常就已经是晚期了，即使有保险金的支持，恢复健康的概率也会很小。连接专业癌症早筛检测等服务，保险的角色从后端被动补偿延伸到前端主动预防，在健康管理链条中位置前移、延展。具体而言，肿瘤早筛与保险合作可以有三种模态：第一，产品作为保险公司为高端客户提供的增值服务。采购产品回馈客户。第二，渠道合作，通过保险公司的渠道进行目标客户群体的精确筛选，销售。第三，保险服务产品合作，将产品服务渗透到保险服务中，建立保险产品的服务闭环。院外：互联网+肿瘤早筛探索肿瘤领域的互联网+医疗健康服务，聚焦于线上慢病复诊、随访管理、医患教育、以及相关产品的研究与开发等领域，来共同建设肿瘤云诊室的慢病管理服务体系，基于互联网医疗运营、专科慢病管理体系以及线上线下的医疗资源，结合肿瘤基因检测产品、数据服务、科研服务能力。院内：一体化全流程解决方案随着肿瘤患者基数增长、靶向疗法和免疫疗法渗透率提高、NGS检测应用不断增多，医院（尤其是肿瘤专科医院以及大型三甲医院）自行开展肿瘤NGS检测的需求逐渐旺盛。有的肿瘤早筛厂商尝试运用肿瘤NGS全自动分析解读一体机，与测序仪直连，直接读取测序原始数据，准确分析解读变异的临床意义，在离线状态下全自动化生成用户友好的解读报告，实现一键式生信分析和解读及个性化报告生成。与LDT外送模式相比，在院内开展NGS检测结果更加规范、安全，时效性更高，同时避免了样本数据外泄风险，一体化全流