第三章制药卫生中药药剂学

第三章制药卫生学习要求掌握制药卫生的重要性；物理灭菌法熟悉制药卫生基本要求和染菌途径及其除菌方法；熟悉洁净室净化标准及适用范围了解中药制剂的卫生标准；无菌操作等第一节概述

制药卫生主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。第二节制药环境的卫生管理中药制药环境的基本要求厂区环境选址自然环境好、无污染地区厂区绿化等厂区布局根据气候、工艺等进行科学规划厂房设计和设施要求按工艺流程及洁净级别要求人流、物流分开厂区规划：总体设计厂房设计：工艺流程物料人员净化厂房设施：空气洁净技术与应用

空气洁净技术创造洁净空气环境的技术

空气洁净度洁净环境中空气的含尘（微粒）的程度空气洁净级别以单位体积空气中含粒径≥0.5μm的微粒的最大允许粒数来确定空气洁净技术发展简史

19世纪中叶洁净室概念手术室喷洒石碳酸（苯酚）溶液控制感染19世纪末，显微技术发展，细菌发现，重视手术室消毒20世纪初，美国航空仪表生产中，“控制装配区”，过滤空气1940，美国创建第一座洁净室“洁白的工作室”1950，高效空气粒子过滤器问世，里程碑1961，世界最早的洁净室标准，美国空军技术条令2031963，洁净室第一个军用部分的联邦标准FS209

世界最通行、最著名 基于层流概念 奠定了各种洁净室标准的基础

发展过程洁净室技术起步阶段20世纪40-50年代，大量电子仪器失灵洁净室技术发展阶段60年代，宇航技术对电子元件的要求洁净室技术加速阶段70年代，集成电路大生产洁净室技术高峰阶段80年代，超大规模集成电路发展洁净室各级别洁净度空气悬浮粒子的标准规定GMP2010洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米（静态）悬浮粒子最大允许数/立方米（动态）

≥0.5μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

A

3,520

20

3,500

20

B

3,520

29

352,000

2,900

C

352,000

2,900

3,520,000

29,000

D3,520,000

29,000不作规定不作规定洁净室微生物检测的动态标准洁净度级别

浮游菌cfu/m3沉降菌（Ф90mm）cfu/4h表面微生物接触碟（Ф55mm）cfu/碟手套

5指手套cfu/手套

A

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25-

D200

10050

-人员净化洁净区的卫生管理物流净化等第三节灭菌方法与灭菌操作基本概念灭菌工艺有关参数及相关性D值Z值F值F0值无菌保证水平D：微生物的耐热参数微生物的死亡为一级动力学过程

D值：一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物减少90%（即下降一个对数单位）所需时间(min)

z：灭菌温度系数Z值:降低一个logD值所需升高的温度数。单位：度Z值也可以看作灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度值。上式重排：

上式的意义为，Z值一定时，以温度T1灭菌所产生的灭菌效果与温度T2灭菌效果相同，所相当温度T2灭菌的时间。F值:在一定温度下，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）.F0值:为一定灭菌温度（T）、Z值为10℃产生的灭菌效果与121℃Z值10℃产生的灭菌效力相同时所相当的时间.举例1：灭菌过程中不同时间的温度

F0值表示上述灭菌效果等于121℃热压灭菌8.50分钟产生的灭菌效果。F0≥8.0时间0123….41424344温度100102104106….108106102100F0值：可看作相当于121℃热压灭菌时，杀灭物品中全部微生物所需时间。F0值对验证灭菌效果有重要意义对温度的变化敏感将T与t统一在一个参数中将不同灭菌T计算到相当于121℃湿热灭菌时的效力,可作灭菌过程的比较参数USP/Ch.P输液剂灭菌F0≥8，为确保灭菌效果，实际操作应将计算的F0增加50%举例1：含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5％葡萄糖水溶液蒸汽灭菌，以121℃热压灭菌时，D值为2.4分钟，求F0值灭菌参数意义D值微生物杀死90%所需的时间Z值衡量温度对D值影响F值比较不同灭菌温度的灭菌效果F0值1.F0值是F值的特定值2.F0值是最重要的灭菌参数

热压灭菌常用参数温度℃

表压(kPa)时间(min)11568.630121.598.020126.5137.215热压灭菌容器操作注意使用前认真检查设备的完好性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启隧道式微波干燥灭菌机微波液体灭菌机微波药丸干燥灭菌机环氧乙烷无色醚样臭味气体，沸点10.8℃，沸点以下为无色透明液体，比重0.882，溶于水。(CH2)2O:CO2(10:90);(CH2)2O:Freon(12:88)扩散穿透能力强，属广谱杀菌剂；用于对热敏感的药物等的灭菌；时间长，费用贵。过氧乙酸0.5%溶液用于空气（喷雾30ml/m3）等消毒，临用前配制本品广谱、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸）

3～5%地面、墙壁喷撒甲酚皂溶液（来苏尔）

5～100%地面、墙壁喷撒40%甲醛溶液（福尔马林）20ml/m3加热蒸发,6～12h粘膜强烈刺激乳酸1ml/m3加热蒸发0.5～1h无毒苯扎溴铵1/1000～1/2000溶液喷撒丙二醇1ml/m3加热蒸发不挥发，不易燃第四节防腐防腐防止微生物污染预防措施选用防腐剂防腐防止微生物污染预防措施选用防腐剂防虫防止害虫危害杜绝虫源物理防虫化学防虫常用防腐剂1名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力苯甲酸/钠BenzoicAcid白色，无臭或微臭0.1-0.25抑菌力与pH值关系很大，酸性时抑菌力较好，pH超过4.4时，效果显著下降对霉菌作用强山梨酸SorbicAcid白色或微黄色结晶性粉末，有特臭，易溶于乙醇，极微溶于水0.05-0.2酸性溶液好（pH4.5，分子型）；与Tween类络合同时对霉菌和酵母菌效力好常用防腐剂2名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力对羟基苯甲酸酯类/尼泊金类(Nipagin)甲、乙、丙三种;为白色或微黄色结晶性粉末，无毒，无臭，不挥发，性质稳定0.01-0.25酸，中，碱性溶液中均有效；适用于弱酸和中性溶液，最适条件pH<6或7。联合应用效果好；Tween类络合对霉菌作用强，但对细菌较弱常用防腐剂3名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力苯酚（石炭酸）

有吸湿性，日久氧化成红色，有特臭，对皮肤有腐蚀性0.25-0.5

常用于外用制剂，也可用于注射剂对革兰氏阳性和阴性菌都有强的杀灭作用，对芽胞用耐酸菌作用较弱，对病毒作用不确切甲酚

无色液体，与日光接触色渐深。不易溶于水而易溶于乙醇与脂肪油甲酚皂（来苏儿）溶液1-2（皮肤）；5-10（器械）对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，最佳适用于偏酸性溶液毒性与腐蚀性比苯酚小，抑菌作用比苯酚强三倍常用防腐剂4（季铵盐类）杜米芬白（黄）色片状结晶，味苦，溶于水0.01-0