应对管控细菌耐药新时代下抗菌药物的合理使用

应对管控细菌耐药新时代下抗菌药物的合理使用第一页，共四十七页，2022年，8月28日目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12第二页，共四十七页，2022年，8月28日细菌种类&耐药变迁新时代耐药高发，超级细菌出现，进入新时代…第三页，共四十七页，2022年，8月28日2012年中国CHINET细菌耐药性监测

非发酵菌、肠杆菌科细菌是主要的感染致病菌2012年13所综合性医院、2所儿童医院全年菌株数剔除同一患者相同部位的重复菌株以及呼吸道、伤口等标本中的凝固酶阴性葡萄球菌后共72397株。革兰阳性菌革兰阴性菌革兰阴性菌中以非发酵菌和肠杆菌科细菌为主分离菌占革兰阴性菌比例（%）2012年中国CHINET细菌耐药性监测第四页，共四十七页，2022年，8月28日中国16家大型教学医院HAP临床调查显示

非发酵菌所占比例高于肠杆菌科细菌多中心、前瞻性调查研究，纳入2008年8月至2010年12月国内16家医院在呼吸科疾病和呼吸重症监护室发生HAP的全部病例，了解HAP病原菌构成与耐药情况等。病例数（%）中国16家大型教学医院HAP临床调查HAP患者病原菌构成的前八位第五页，共四十七页，2022年，8月28日中国13家大型教学医院HAP临床调查显示

非发酵菌所占比例高多中心、前瞻性研究，人选2008年8月至2010年12月国内13家大型教学医院呼吸科病房和呼吸科监护病房(RICU)所有确诊为HAP的患者。探讨我国HAP的临床与致病微生物特点，为临床合理治疗提供依据。刘又宁,等.中华结核与呼吸杂志.2012,35(10):739-746.第六页，共四十七页，2022年，8月28日非发酵菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升耐药率（%）08年-11年中国CHINET细菌耐药性监测不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率第七页，共四十七页，2022年，8月28日非发酵菌对舒普深的耐药率仍低于30%耐药率（%）2012年中国CHINET细菌耐药性监测不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率2012年中国CHINET细菌耐药性监测卫生部84号令指出：耐药率超过30%的抗菌药物，应当及时将预警信息通报本机构医务人员；超过40%的抗菌药物，应当慎重经验用药。第八页，共四十七页，2022年，8月28日肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升耐药率（%）08年-12年中国CHINET细菌耐药性监测肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率08-12年中国CHINET细菌耐药性监测第九页，共四十七页，2022年，8月28日耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌已出现暴发流行耐碳青霉烯类药物的肠杆菌科细菌（CRE）已在很多国家出现和报道。我国局部地区也已报道CRE的暴发流行1。美国疾控中心指出，CRE感染者死亡率高达50%2。CRE几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药，同时携带其他耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也耐药。临床治疗CRE感染面临极大困难2。碳青霉烯类药物的滥用是导致CRE出现的关键。2013年中国《CRE流行病学和防控策略》专家共识2012年美国《耐碳青霉烯类肠杆菌管理指南》第十页，共四十七页，2022年，8月28日CRE暴发流行——国外国外CRE发生率超过半数耐药细菌为产碳青霉烯酶的菌株碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREc）为55%碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKp）为72%数据来源于2007-2009年的SENTRY细菌耐药监测，从美国30个中心、欧洲10个中心和拉丁美洲43个中心收集了10,432株大肠埃希菌和5,516株克雷伯菌CastanheiraM.JAntimicrobChemother.2011;66(6):1409-1411.第十一页，共四十七页，2022年，8月28日肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制郑瑞,王玉明等.现代检验医学杂志.2012,2:7-14.产碳青霉烯酶产ESBL或AmpC酶伴外膜蛋白缺失外排泵将抗菌药物排出到菌体外，降低细菌细胞内的药物浓度，减弱抗菌药物的抗菌作用导致药物进入细菌细胞内的数量降低使碳青霉烯类药物的MIC升高第十二页，共四十七页，2022年，8月28日CRE感染病死率增加一项对照研究显示，CRKp感染增加住院病死率1CorreaL.BMCInfectDis.2013;13:80.HusseinK.JHospInfect.2013;83(4):307-13.一项菌血症的回顾性病例对照研究显示，CRKp组30天病死率明显高于CSKp组2P=0.01第十三页，共四十七页，2022年，8月28日超级细菌的出现

细菌耐药已成为全球关注的焦点超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）第十四页，共四十七页，2022年，8月28日碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将逐渐终结非发酵菌对碳青霉烯类抗生素有天然抗性的菌株分离比例稳定在40%以上；非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加头孢哌酮/舒巴坦对肠杆菌与非发酵菌的兼顾性最佳，

最合适作为经验性治疗的一线选择第十五页，共四十七页，2022年，8月28日目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12第十六页，共四十七页，2022年，8月28日新时代的思考耐药变迁，细菌耐药形势严峻，超级细菌出现现状根据当地病原体的流行病学资料,以及它们对抗生素敏感性的模式来决定。抗生素选择原则根据现状，目前的治疗方案该怎样变化以顺应时代发展？治疗对策第十七页，共四十七页，2022年，8月28日感染领域新热点“碳青霉烯暴露”的定义“碳青霉烯暴露”的影响新时代下对碳青霉烯类药物的策略性使用、保护性使用第十八页，共四十七页，2022年，8月28日“碳青霉烯暴露”（CarbapenemExposure）

感染领域新定义既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多项研究显示碳青霉烯暴露是诱发高度耐药细菌的独立危险因素InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9第十九页，共四十七页，2022年，8月28日碳青霉烯诱发CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）DMID66(2010)1–6.亚胺培南使用是导致IRPA肠道定植的危险因素：IRPA(耐亚胺培南铜绿假单胞菌)与ISPA（亚胺培南敏感铜绿假单胞菌）比较，唯一有极显著统计学意义的危险因素是亚胺培南的使用(P<0.01)碳青霉烯使用（治疗天数/1000患者天数柱状图）耐碳青霉烯铜绿平均发生率（分离数目/1000分泌标本

折线图）vs□P=0.04—vs--P=0.01&--限制碳青霉烯使用

□&-—未限制碳青霉烯使用

限制碳青霉烯使用可降低CRPA发生ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,May2009.1983–1986碳青霉烯的使用：增加铜绿假单胞菌肠道定植——导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA（耐碳青霉烯铜绿菌）感染风险第二十页，共四十七页，2022年，8月28日碳青霉烯类暴露

显著增加鲍曼不动杆菌耐药的风险风险比分析：既往应用碳青霉烯类抗生素显著增加耐碳青霉烯类不动杆菌（CRAB）发生风险（OR=14.8，，P=0.002)，而既往使用头孢菌素类与CRAB发生没有显著相关性（p=0.27）KimYJ.JKoreanMedSci.2012May;27(5):471-5.OR既往应用抗生素发生CRAB的风险比（OR）P=0.27P=0.002第二十一页，共四十七页，2022年，8月28日碳青霉烯筛选或诱导SM

（嗜麦芽窄食单胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子第二十二页，共四十七页，2022年，8月28日碳青霉烯暴露后对个体生态的影响菌群失衡导致疾病筛选诱导出高耐药的菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）、SM（嗜麦芽窄食单胞菌）这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害这10年来耐药变迁正说明了这一点耐药新时代细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整，

策略性保护性使用碳青霉烯类。第二十三页，共四十七页，2022年，8月28日经验性初始治疗的最佳选择流程图成为最佳选择的考虑因素病原菌评估革兰氏(+)或(-)？耐药性评估肠杆菌或非发酵菌？肠杆菌是否产ESBLs、AmpC?非发酵菌的耐药情况？ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)、AmpC(AmpCβ内酰胺酶)第二十四页，共四十七页，2022年，8月28日碳青霉烯类作为经验性治疗存在明显的问题病原菌判断为革兰氏(-)肠杆菌科非发酵菌ESBLs(-)、AmpC(-)ESBLs(+)AmpC(+)碳青霉烯耐药三代头孢碳青霉烯、酶抑制剂合剂碳青霉烯、四代头孢药敏选择或联合铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽>27%>55%天然耐药碳青霉烯耐药率ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)、AmpC(AmpCβ内酰胺酶)耐药率4.4%-6.3%耐药率

44.2%-45.1%2012年中国CHINET细菌耐药性监测第二十五页，共四十七页，2022年，8月28日经验性治疗，

是否有较碳青霉烯类

更佳的选择？第二十六页，共四十七页，2022年，8月28日目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12第二十七页，共四十七页，2022年，8月28日卫生部84号令发布

《抗菌药物临床管理办法》第二十八页，共四十七页，2022年，8月28日抗菌药物临床应用实行分级管理

分为非限制使用级，限制使用级和特殊使用级非限制使用级经长期临床应用证明安全、有效对细菌耐药性影响较小价格相对较低经长期临床应用证明安全、有效对细菌耐药性影响较大或者价格相对较高的具有以下情形之一的抗菌药物：1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；4.价格昂贵的抗菌药物。限制使用级特殊使用级卫生部84号令第六条抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。第二十九页，共四十七页，2022年，8月28日不同资格的医师处方权不同授予特殊使用级抗菌药物处方权授予非限制使用级抗菌药物处方权经培训并考核合格后，方可获得抗菌药物调剂资格授予限制使用级抗菌药物处方权中级以上专业技术职务任职资格的医师药师高级专业技术职务任职资格的医师具有初级专业技术职务任职资格的医师第三十页，共四十七页，2022年，8月28日医疗机构应当根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物临床微生物标本检测结果未出具前，医疗机构可以根据当地和本机构细菌耐药监测情况经验选用抗菌药物临床微生物标本检测结果出具后根据检测结果进行相应调整医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，建立细菌耐药预警机制，

并采取下列相应措施主要目标细菌耐药率相应措施超过30%的抗菌药物应当及时将预警信息通报本机构医务人员超过40%的抗菌药物应当慎重经验用药超过50%的抗菌药物应当参照药敏试验结果选用超过75%的抗菌药物应当暂停针对此目标细菌的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用第三十一页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深属于限制使用级抗菌药物分类非限制使用级限制使用级特殊使用级头孢菌素复方制剂（β-内酰胺酶抑制剂）

头孢哌酮/舒巴坦

头孢哌酮/他唑巴坦

头孢噻肟/舒巴坦

碳青霉烯类

厄他培南美罗培南

亚胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆

比阿培南法罗培南多尼培南卫生部抗菌药物分级管理目录(2011征求意见版)第三十二页，共四十七页，2022年，8月28日2012CHINET数据显示

舒普深是唯一总体耐药率低于40%的药物舒普深亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦美罗培南头孢吡肟肠杆菌属10.63.51210.312.2克雷伯菌属178.914.110.820.7绿脓杆菌19.829.117.527.118.3不动杆菌3356.858.361.459.4耐药率超过40%，应当慎重经验用药；超过50%，应当参照药敏试验结果选用经验性用药最佳选择2012年中国CHINET细菌耐药性监测第三十三页，共四十七页，2022年，8月28日头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对

非发酵菌不同MIC值时%T>MIC给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199170214141121835438263gq8h299255632121681258256383gq6h398340632822251671097551耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L从头孢哌酮舒巴坦不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%T>MIC计算结果看，；3gq6h在敏感时%T>MIC=225%，远远高于细菌的MIC。对中敏的细菌（MIC48、MIC32）T>MIC占到给药间隔的百分比可以达到75%-109%；而3gq8h在细菌中敏状态（MIC48）时%T>MIC为56%第三十四页，共四十七页，2022年，8月28日头孢哌酮/舒巴坦(2:1）3gq8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号MICs(μg/mL)%T>MIC临床疗效细菌学疗效综合疗效

哌酮舒巴坦哌酮舒巴坦101.50.75304128治愈清除治愈264226873治愈清除治愈1416821160治愈清除治愈9241210429治愈清除治愈84212360治愈菌交替治愈1621100100治愈菌交替治愈18168680治愈菌交替治愈532166314失败未清除失败1348244410失败未清除失败24824350失败未清除失败74824300失败未清除失败2348245210失败未清除失败第三十五页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深3gQ8h或3gQ6h

可以保证更好的临床疗效T>MIC90(%)3gQ81.5gQ126gQ121.5gQ83gQ63gQ12MICS16I32R64舒普深推荐剂量3gQ8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效舒普深推荐剂量3gQ6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效第三十六页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深的不良反应发生率低，安全可靠包括1200余例病人的临床试验证实，舒普深不良反应发生率较低，耐受性好，中途停药率低。不良反应发生率为4.3％**最常见的副作用：腹泻、皮疹和发热中途停药率为2％第三十七页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深抗菌谱广，

覆盖主要革兰阴性菌和革兰阳性菌需氧菌厌氧菌G+菌G-菌G+菌G-菌金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；肺炎链球菌；化脓性链球菌；等等大肠杆菌；克雷白菌属；肠杆菌属；枸橼酸菌属；流感嗜血杆菌；奇异变形杆菌；普通变形杆菌；摩根摩根氏菌雷极普罗菲登氏菌；普罗菲登氏菌属；沙雷菌属；沙门菌属和志贺菌属；铜绿假单胞菌和某些其他假单胞菌属；醋酸钙不动杆菌；淋球菌；脑膜炎球菌；百日咳杆菌；小肠结肠炎耶尔森菌梭状芽孢杆菌；真杆菌；乳杆菌属；消化球菌；消化链球菌脆弱拟杆菌；其他拟杆菌属；梭杆菌属；韦荣氏球菌属注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书第三十八页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深在多种组织、体液中浓度高第三十九页，共四十七页，2022年，8月28日权威指南、共识推荐

舒普深是临床经验性治疗G-的首选药物2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识指出：

舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦2012中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识指出：

嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药临床首选为

头孢哌酮/舒巴坦第四十页，共四十七页，2022年，8月28日41

抗菌药物种类抗菌药物名称和用量含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂头孢哌酮/舒巴坦3.0-12.0g/d(2:1)氨苄西林/舒巴坦6.0-12.0g/d第三代、四代头孢菌素*头孢哌酮2.0-4.0g/d头孢曲松1.0-2.0g/d头孢他啶4.0-6.0g/d中度、重度急性胆管炎首选抗菌药物

腹腔感染的首选抗生素之一权威指南、共识推荐舒普深作为临床经验性治疗G-的首选药物第四十一页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深是中性粒细胞缺乏伴发热患者

初始经验性抗菌治疗的一线用药第四十二页，共四十七页，2022年，8月28日舒普深适用于治疗