慢乙肝全程管理与个体化治疗

慢乙肝全程管理和个体化治疗--学习指南西安交通大学医学院第一附属医院张树林2012EASL西班牙巴塞罗那指南guideline指导医生，服务患者，严肃认真，社会责任★应具有充分权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性★建议应有充分循证依据要

类别(Class，反映建议的有益性和风险度）证据等级(Level，反映证据的强度和确切性)★与时俱进

介绍先进的理念(可操作的指导思路）、先进评价方法★严谨的学术态度，公正和独立，克服浮燥情绪和功利主义证据等级I级：至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据II级：设计良好的队列研究或对照试验中获得的证据III级：系列研究、案例分析或设计缺陷的临床试验IV级：临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见推荐意见：A强烈推荐；B弱推荐2012APASL2012EASL慢性HBV感染

慢性乙型肝炎1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24

2.YangJD,etal.NatRevGastroenterol

hepatol.2010;448:458.3.ShimazonoY.BWorldHealthOrgan.2007;955-962HBV感染最终可能进展为严重的肝脏疾病肝硬化肝癌肝衰肝移植/死亡我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。慢性HBV感染9300万人，慢性乙肝2000万例。全球1/3人感染HBV慢性感染3.5～4.0亿每年74.8万例新发肝癌病例（其中75%与慢性HBV/HCV感染有关）2每年2.1万例肝移植手术3●cccDNA持续存在●

e抗原、s抗原难以自然转阴CHB需全程/长期管理长期管理的依据现有抗病毒药物对cccDNA的效果很小，因此清除cccDNA储存最终还需依靠肝细胞自身的更新达到组织学改善需要进行长期治疗达到最终治疗目标;防止疾病进展和并发，改善生活质量，延长生存期,需长期治疗病毒学疾病进展治疗目标HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制1(1～50cp/ml/cell)cccDNA半衰期长(35-70天)2，很难从体内彻底清除，是HBV持续感染的关键因素HBV感染是终生感染

HBVinfectionisa

life-longinfection“终生感染”的概念十分重要，因为它意味着即使在长期检测不到病毒血症和处于肝病非活动期的患者中，仍可发生乙肝病毒复制的再次激活（Reactivation)。-AnnaLok.Long-termManagementofPatientswithChronicHepatitisBVirusInfectionHBV持续感染导致肝纤维化发生肝纤维化进展是个长期过程且最终可进展为严重肝脏疾病抗病毒治疗可改善肝纤维化但同样是个长期过程患者比例

(%)020406080100血清HBVDNA不可测cccDNA可测■强效NA药物

■弱效NA药物100%100%强效NA：恩替卡韦/替比夫定/克拉夫定；弱效NA：LAM/阿德福韦酯患者比例

(%)020406080100血清HBVDNA不可测cccDNA可测8.WongDKH,etal.PresentedattheInternationalLiverCongress2011(EASL2011),March30–April3,Berlin,Germany89%95%91%82%NAs治疗血清HBVDNA检测不到者，绝大多数仍能检出cccDNA64%48%HBV慢性感染者肝内病毒难清除3项国际III期临床研究(N=124)，NAs治疗1年(1)The‘‘immunetolerant’’phase(2)The‘‘immunereactiveHBeAg-positivephase”(3)

The‘‘inactiveHBVcarrierstate’’(4)‘‘HBeAg-negativeCHB’’Naturalhistory(5)‘‘HBsAg-negativephase’’◎AfterHBsAgloss,low-levelHBVreplicationmaypersistwithdetectableHBVDNAintheliver[26].Generally,HBVDNAisnotdetectableintheserum,whileanti-HBcantibodieswithorwithoutanti-HBsaredetectable.◎

HBsAglossbeforetheonsetofcirrhosisisassociatedwithimprovementoftheoutcomewithreducedriskofcirrhosis,decompensationandHCC.ImmunosuppressionmayleadtoHBVreactivationinthesepatients[27,28].Ifcirrhosishasdevelopedbeforespontaneousortreatment-inducedHBsAgloss,patientsremainatriskofHCC[29–31]andthereforeHCCsurveillanceshouldcontinue(C2),althoughthecost-effectivenessofsurveillancehasnotbeendeterminedinthissetting.

◎TheclinicalrelevanceofoccultHBVinfection[detectableHBVDNAintheliverwithlowlevel(<200IU/ml)orundetectableHBVDNAinblood]isunclear[26].2012EASL如果HBsAg血清转换发生年龄≥50,肝细胞癌和严重纤维化风险上升298名HBsAg清除的中国患者，71%男性，中位随访时间为HBsAg清除后36个月29例肝活检:(44%表面抗体+)100%检测到HBVDNA79%检测到cccDNA7名患者有肝细胞癌9名患者有失代偿肝病Yuenetal.GASTROENTEROLOGY2008;135:1192–1199肝细胞癌累积风险(%)2015105001224264860728496108120*p=0.004年龄≥50*的HBsAg血清清除年龄

<50*的HBsAg血清清除随访时间(月)即使治疗后HBsAg消失，仍需长期监测达到HBsAg消失的患者（尤其是>50岁的患者）,仍需要长期监测随访，预防疾病进展3298例患者达到HBsAg清除79%的患者肝组织中含有cccDNA第五年2.5%第十年5.5%在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC如果在发生肝硬化前取得HBsAg清除HCC发生率极低如果HBsAg清除发生于患者45岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒（HCV/HDV）共同感染时，则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0，但如果HBsAg清除发生在45岁以后（感染时间长）、肝硬化或合并HCV/HDV感染时，仍有肝病并发症发生的可能。因此HBsAg清除应当越早越好。--Bonino意大利比萨大学

各类HBV感染人群均需长期管理2010指南慢性HBV携带者慢性乙型肝炎肝硬化携带者非活动性HBsAg携带者HBeAg（+）CHBHBeAg（–）CHB代偿期失代偿期隐匿性慢性乙型肝炎每3-6个月生化学、病毒学、AFP和影像学检查符合抗病毒治疗适应症者及时治疗每6个月生化学、病毒学、AFP和影像学检查再活动者及时治疗停药标准：

HBVDNA低于检测标准

ALT复常

HBeAg血清学转换

上述标准达到后巩固至少1年（经过2次间隔6个月的复查）停药标准：HBVDNA低于检测标准ALT复常上述标准达到后巩固至少1年半（经过3次间隔6个月的复查）需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷

(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确需要长期治疗，应选用耐药发生率低的核苷

(酸)类似物治疗，不能随意停药•仍可能发生肝纤维化进展和HCC的危险[1]•免疫抑制可能导致隐匿性HBV感染激活•发病率：在98例意大利HBsAg阴性且无肝病者中，对隐匿性HBV感染的相关因素进行了研究，抗HBc阳性者为62.5%(10/16)，而HBV标记物阴性者中为7.3%(6/82)(P<.0001)1.SquadritoG,etal.Cancer.2006;106:1326-30.2.RaimondoGetal.JHepatol.2008;48:743-746.确诊HBV慢性感染需终生管理需要长期随访，必要时抗病毒治疗2008年3.7-3.8，EASL在意大利举行了隐匿性HBV感染国际研讨会•定义：现有的方法检测HBsAg阴性，但肝组织中HBVDNA阳性（血清HBVDNA可检测得到或检测不到）的患者•若血清HBVDNA检测得到，那么多为较低水平（<200IU/ml）G.Raimondoetal.JournalofHepatology49(2008):652–657隐匿性HBV感染的产生机制还未完全阐明，已有研究发现HBV变异、宿主免疫状态、重叠感染其他病毒等因素与隐匿性HBV感染有关。020406080达到血清HBVDNA不可测的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%LAM≥2年ADV5年ETV5年LdT≥2年1.RS.Brown,etal.Gastroenterology&Hepatology2011;7(3,S4):6-7.86%TDF4年长期治疗可以最大限度地长期抑制HBV不同NAs治疗HBeAg阳性初治患者≥2年后达到血清HBVDNA不可测的患者比例长期治疗最大限度抑制HBV复制组织学改善降低肝癌发生率减少复发核苷类似物治疗时间延长纤维化改善患者的比例增加

*与基线相比，阿德福韦治疗后纤维化程度改善，Ishak纤维化评分至少下降1分**从第1年使用ADV始评估纤维化改善患者比例◎治疗5年时，有67%的患者HBVDNA＜1000拷贝/毫升，◎治疗5年时，有29%的患者发生耐药突变。AdaptedfromHadziyannisSJ,etal.Gastroenterology2006;131:1743-51.8/238/2012/2217/24ADV治疗4-5年肝纤维化改善延长ETV治疗可改善组织学结果基线第48周长期*01020304050600102030405060基线第48周长期*Knodell

炎症坏死评分

Ishak

纤维化评分12345脱落00–34–67–910–14脱落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-8936患者数（例）患者数（例）重度纤维化/肝硬化患者01234561年2年3年4年5年6年7年100%基线重度肝纤维化/肝硬化的患者中，100%出现肝纤维化改善。（Ishak评分下降>2分）ETV-022/ETV-027→ETV-901,n=57长期治疗，活检时间中位数:6年123456MarcellinP,etal.62ndAASLD;SanFrancisco,CA;November4-8,2011;Abst.1375.ImprovementNoChangeWorseningGraphicwithpermissionfromMarcellinP,etal.Paperpresentedat:62ndAASLD;November4-8,2011;SanFrancisco,CA.Hepatology.2011;54:Abstract1375.▲Treatment-naiveHBeAg(+)orHBeAg(-)patientstreatedwithtenofovir300mg/day(N=641)▲348hadpairedbaselineand

5-yearbiopsiesevaluatedbyIshakfibrosisscore▲

98%hadundetectableHBVDNAatyear5▲

98%hadimprovedornoworseningoffibrosis▲

74%ofcirrhoticpatientsnolongerhadcirrhosisatyear5Conclusion:Long-termtenofovirtreatmentstabilizesorimprovesfibrosisinmostpatients替诺夫韦长期治疗肝脏组织学数据（5年）TDF长期治疗极大多数肝纤维化改善或稳定。Total3481.SungJJ,etal.AlimentPharmacolTher2008;28:1067-1077.2.5%11.7%HCC发生率

(%)03691215NA治疗组对照组41/56†55/57NAs长期治疗可以降低HCC的发生危险一项包含5项临床大型随机对照试验，共纳入2289例患者的meta分析显示，NA治疗组较安慰剂对照组HCC发生率降低78%。HCC发生率降低78%，其比值比RR=0.22,95%CI:0.10–0.50。接受LAM治疗的亚洲HBeAg阳性患者(平均疗程23月)，停止治疗者(n=22)和继续治疗者(n=79)的HBeAg血清转换率。生化学复燃的累积发生率1.00.20.0012345年停用者继续治疗者22126211797659433426停用LAMn=22继续LAMn=79P<0.00116%44%020406080100继续LAM最后一次随访HBVDNA仍可测*HBVDNA仍可测的患者比例(%)22%P<0.0011.FungJ,etal.AmJGastroenterol2009;104:1940–1946.100%停用LAM15长期治疗可减少复发危险长期治疗实现治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化防止疾病进展到肝硬化、肝癌等阶段改善生活质量，延长生存时间全程管理长期治疗治疗前与患者沟通确定方案选择药物治疗中评估疗效/监测耐药/安全性/遵从性调整治疗密切随访复发管理治疗前评估识别高危因素明确治疗指征评估疗效确定终点谨慎停药…慢乙肝的全程管理/长期治疗目前不治疗者应随访全程管理长期治疗Nonresponse,SuboptimalResponse,andVirologicBreakthroughLokAS,etal.Hepatology.2007;45:507-539.1logChangeinHBVDNA(log10IU/mL)

0-1.0-2.0-3.0-4.01.0NadirVirologicbreakthroughAntiviralDrugMonths601218PrimarynonresponseSuboptimalresponse挽救治疗抢先挽救初始预防优选、优化、个体化有效者转换更换治疗治疗对象和药物优选●评估确定治疗对象●选择方案/药物治疗应答不佳的优化●时间点●加药/换药发生耐药的优化●早发现，早处理●注意交叉耐药●加药/换药原发性治疗失败的优化应当改变治疗方案如加用效力更强的药物。优选转换优化治疗有效，高耐药换为低耐药NAs停药复发再治疗优化个体化治疗一个有经验的医生就像一个技术超群的时装剪裁师，不仅要有丰富的医药科技知识，还要有“量体裁衣”的艺术技巧，能恰如其分地按照每个病人的个体差异，制定出完善而合适的用药方案。在同样遗传背景下，HBVDNA水平是疾病进展与晚期并发症的

独立预测因素1,2

HBV基因型影响疾病进展：亚洲HBV主要基因型为C型和B型，

C型HBV和肝脏高纤维化相关，且是HCC发生的危险因素3

肝硬化有无，血清HBeAg状态影响患者治疗反应及预后4

患者特征如年龄、性别、生活方式、家族史影响疾病进展51.ZoulimFetal.JHepatol2008;489:S2–S19.2.GishRG.HepatitisBTreatmentRoadMap:OnePractitionersOpinion.2009.3虞小芳等.中国卫生检验杂志.2010;6:1462-1464.4.Kołakowska-RzadzkaAetal.Przegl

Epidemiol.2010;64(1):69-71.5.YuM-W,etal.JNCI2000;92:1159–64.患者基线特征与疾病进展/治疗效果相关2012APASL推荐意见1：虑用药前必须全面评估并接受患者的咨询（ⅡA）咨询：传染性/传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗带来的益处/危险和优点/缺点病史、体格检查、危险因素HBV感染家族史、HCC家族史、合并其他病毒感染、致肝损药物服用史、酗酒史等实验室检查生化检测、HBV血清学检测、HBVDNA定量检测、AFP检测病理学诊断肝组织活检影像学检查超声、CT、MRI、肝脏瞬时弹性超声1AASLDChronicHepatitisB:Update2009.Hepatology2009;50:1-362.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24优选患者治疗开始前管理（优选）患者优选优选药物优选WhoWhenWhat确定治疗或暂不治疗，选择治疗方案和药物一般适应症包括：HBVDNA

HBeAg

阳性者，HBVDNA≥105

拷贝/ml（相当于20000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104

拷贝/ml（相当于2000IU/mL）；ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。--2010中国指南纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转.ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893GuidelinesHBeAgPositiveHBeAgNegativeHBVDNA,IU/mLALTHBVDNA,IU/mLALTEASL2009[1]>2000>ULN>2000>ULNAPASL2012≥20,000>2xULN≥2000>2xULNAASLD2009[3]>20,000>2xULNor

positivebiopsy≥20,000≥2xULNor

positivebiopsyNIHConsensusConference2009[4]>20,000>2xULNor

positivebiopsy≥20,000≥2xULNor

positivebiopsyUSAlgorithm2008[5]≥20,000>ULNor

positivebiopsy≥2000>ULNor

positivebiopsyWhendecidingwhethertostartortodefertreatmentBalancetheactivityandstageofliverdiseaseatthetimeofassessmentandthepredictedriskofcirrhosisandHCCintheforeseeablefutureagainsttherisksoftreatment(adverseevents,drugresistance,andcosts)AnnaS.F.Lok,MD：DecidingWhoandWhentoTreat疾病活动性，时期发生肝硬化和肝癌的危险治疗的副作用耐药和费用Balance

◎

HCC家族史

familyhistoryoflivercancer,◎患者意愿

patientmotivation,

◎合并感染

coinfection,◎年龄

age,◎合并其他疾病

comorbidities,◎基因型

genotype,◎C区变异

presenceofcoreorprecoremutations,and◎可用药物

availabilityofantiviralagents.

--Gish,MD抗病毒治疗适应症

Indicationsfortreatment优选患者推荐建议2：对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每3～6个月进行HCC监测(IA)。

推荐建议3：对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者。

推荐建议4：慢性HBV感染者若ALT＞2ULN同时HBeAg阳性者HBVDNA＞20000IU/ml（105拷贝/ml），HBeAg阴性者HBVDNA＞2000IU/ml（104拷贝/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALT水平多高，均应考虑抗病毒治疗（ⅠA）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗

。除外上述情况外，建议观察3～6个月以确保治疗的必要性（ⅡA）。重新治疗的适应症同上。--2012APASL★对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。★对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。★动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。

-2010中国指南指南HBVDNA＋

＋

＋

ALT>ULN－

－年龄>40>40

－

疾病进展证据有

抗病毒肝活检肝活检代偿期肝硬化⊙HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，⊙HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，⊙ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化⊙只要能检出HBVDNA，⊙不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求----2010中国指南应立即治疗可考虑治疗暂时不治疗2012EASL安全经济疗效耐药初始药物选择应考虑的因素优选药物药物选择病毒学生化学血清学组织学高低早晚交叉血象肾功CK脱钙成本效益8000600040002000100001537120009△cost：+8000元△QALYs：延长4年△QALYs：延长6年△cost：+6000元生命质量调整年QualityAdjustedLifeYear生存年数×健康效用值(健康效用值取值0-1，完全健康:1；死亡:0)将不同生活质量的生命年数换算为生活质量相当于完全健康者的生存年数增量成本效益比Theincrementalcost-effectivenessratio为每延长1个QALY所增加的成本ICER（斜率）越低，每获得1个QALY所用费用越低，图中B优于ASelectingtheBestNucleos(t)ideforInitialTherapyKeeffeEB,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol.2008;6:1315-1341.EASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.

LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.FactorsDrivingSelectionofInitialNucleos(t)ide

Efficacy(potency)Safetyresistance(durability)TDF/ETV＞LdT

＞

LAV＞

ADVETV/TDF＜ADV＜

LdT

＜

LAV选择合适的初始治疗药物那种口服抗病毒药物最理想?

LAMADVETVTBVTDF抗病毒活性++++++++++++安全性++++++++++++耐药风险

+++++++++++AnnaLok，Locarnini.2010慢乙肝耐药高峰论坛2010年8月29日谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

--2010版指南优选药物推荐建议5：初治患者可采用常规干扰素5～10MU，每周3次[IB]，或PegIFNα-2a180μg或1-1.5μg/Kg，每周1次（ⅠA）；或恩替卡韦0.5mg，每日1次（ⅠA）；或替诺福韦300mg，每日1次（ⅠA）；或阿德福韦10mg，每日1次（ⅠB）；或替比夫定600mg，每日1次（ⅠB）；或拉米夫定100mg，每日1次（ⅠB）。胸腺素α1.6mg，每周2次，也可选用（ⅠB）。恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。--2012APASL原发性治疗失败.........应当改变治疗方案如加用效力更强的药物。●时间点●加药/换药●交叉耐药●加药/换药优化有效者调整方案何时停监测再治疗应答不佳治疗有效转换耐药后的优化停药/复发治疗开始后管理（优化）郁金香荷兰阿姆斯特丹库肯霍夫公园2012年4月16日摄…治疗中的监测为优化治疗的基础监测内容病毒学生化学血清学组织学影像学病毒学突破耐药基因突变肾毒性骨软化肌病时间规律间断停药疗效耐药安全性依从性推荐建议6：●治疗过程中，ALT，HBeAg和/或HBVDNA应至少每三个月监测一次(IA)。●如果应用TDF或ADV应该监测肾功能(IA)。●

LdT应用过程中应监测肌无力的发生(IIIA)。●在干扰素为基础治疗中，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应(IA)。

--2012APASL个体化处理：什么药?什么病人?1.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.2009;50:227-422.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24原发性无应答的优化定义：3个月HBVDNA下降＜1log----EASL6个月HBVDNA下降＜2log----中国2010处理：及时调整治疗方案：◎推荐即刻换用ETV或TDF（B1）◎或检测可能的耐药基因，换用对该耐药位点突变敏感且抗病毒作用强的药物（B1）--中国2010原发性无应答的原因？？？？药物遗传学？从病毒的角度而言，一些特定的病毒株对抗病毒药物的敏感性较差，例如HBVDNA聚合酶的rtI233V和rtQ215H突变可导致对阿德福韦酯的原发无应答。？治疗前耐药突变的存在和药物筛选推荐建议9:对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA)。

2012APASL4周HBVDNA：增强患者依从性高度应答<103copies/ml中度应答103～104copies/ml低度应答≥

104copies/ml开始替比夫定治疗建议加用ADV或其他有效药物继续替比夫定治疗，每3个月监测一次继续替比夫定治疗，每3个月监测一次直接加用ADV，每3个月监测一次52周时，如果HBVDNA<103copies/ml，继续替比夫定单药治疗52周时,如果HBVDNA≥

103copies/ml,建议加用ADV12周HBVDNA：评估治疗应答HBVDNA：更合理的疗效预测点52周时，如果HBVDNA<103copies/ml，继续替比夫定单药治疗52周时,如果HBVDNA≥

103copies/ml,建议加用ADV，并进行耐药检测我国专家建议

Roadmap优化治疗的起源——RoadmapKeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol,2008,6(12):1315-1341应答不佳的优化complete＜300copies/ml完全病毒学应答partial≥300～<104copies/ml部分病毒学应答inadequate≥

104copies/ml病毒学应答不好路线图存在的局限性观察调整治疗的时点强效低耐药的NAs不适用路线图观察时点HBVDNA＜103cp/ml，此后耐药发生率仍高治疗24周时血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)2年发生耐药的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD2006;Abstract91.即使在治疗48周HBVDNA水平可测，ETV仍可继续作为患者理想、安全的长期药物，因为最终ETV仍可令绝大部分患者达到病毒学反应。36/175例（21%）PVR治疗48w29/36例VR7/36例PVR治疗96w6/7例（86%）HBVDNA持续下降治疗144wRoeland

Zoutendijk,etal.HEPATOLOGY2011;54:443-451.国内HBVDNA检测的敏感性低

LAM-likeADV-like高耐药LAMADV

LdT低耐药ETVTDFAddonSwitchtoSwitchtoNAs应答不佳的处理LeungN,etal.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334降低耐药发生率？/

！LAM转换优化高耐药发生率的NAs治疗有效转换为强效低耐药的NAsLDTADVETVTDF预防/降低耐药发生增强抗病毒疗效

抗病毒药物发生耐药的决定因素：

①病毒变异的频率；②病毒复制的规模和速度；③抗病毒药物靶点固有的突变能力；④药物选择性压力（效价）；⑤复制空间的大小；⑥耐药突变的适合度；⑦药物“遗传屏障”，即出现耐药需要的特定突变的数量；⑧病毒基因组的“分子解剖”，例如HIV和HCV为线性顺序基因组，其耐药出现很快，而HBV为环形基因组，有重叠的读码框，由于一个点突变可影响多种功能，因而耐药出现慢。国际著名病毒学家Stephen.A.Locarnini通过了解病毒耐药的关键因素，可采取以下措施防止耐药发生：①最大限度地提高抗病毒活性；②最大限度地提高耐药的遗传屏障；③增加药理性屏障。这可使耐药病毒的出现最小化。（TSA-07）慢性病毒性肝炎治疗中的基因型耐药

两个概念对于理解抗病毒药物耐药的发生非常重要，①病毒感染的特点是复制水平高、更新快；②感染者体内的病毒群具有高度的异质性。耐药的优化治疗2012EASL耐药的处理Zoulim&Locarnini.2009.Gastroenterol;137:1593

Zoulim&

Locarnini.2011.Jheptol(inpress)病毒学和生化学监测●治疗过程中定期行HBVDNA和ALT检测，当HBVDNA出现病毒学突破时，首先须排除非HBV因素（如依从性差、药代动力学改变等），再考虑因耐药导致治疗失败。●耐药出现的信号为HBVDNA不降或下降后出现病毒学突破，即HBVDNA反弹。耐药位点检测常用方法为PCR法、限制性片段长度多态性分析法(RFLP)、线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)、基因序列测定法等。通过耐药位点检测可有效指导挽救治疗。耐药对后续治疗的影响1.EASLClinicalPracticeGuidelinesPanel.JHepatol2009;50:227–242.2.vanBömmelF,etal.43rdEASL,April23–27,2008,Milan,Italy.JHepatol2008;48(Suppl2):S32.3.ZoulimF.AntiviralRes2004;64:1–15.4.HeathcoteJ,etal.59thAASLD,Oral158.Hepatology.2008;48(suppl1):376A.5.Patterson,S.etal.GUT2011;60:247-54.早发现及时调整选无交叉耐药NAs加药/换药？

LVD-likeADV-like高耐药LVDADV

LdT低耐药ETVTDFAddonSwitchtoSwitchto耐药后的方案调整LAMrLdTrETVrADVrEASLAASLDCHINAAPASL加TDF或ADV加ADV或改用TDF加ADV加TDF或ADV加TDF或ADV加TDF或ADV加ADV？加TDF加TDF加ADV加TDF或ADVN236T改为TDF并加用ETV/LAM/LdT或改用TDF+FTCA181T/VTDF+ETV或TDF+FTC加或换用ETV加LAM/LdT/ETV或换用ETV加用LAM/LdT/ETV或换用TDFAddonETV

初治ADV经治，

基线有ADV耐药突变280101246010020608040P=NS治疗月数应答累积比率(<80IU/mL(%)Reijnders

JGP,et

al.J

Hepatol2010;Articleinpress;doi:10.1016/j.jhep.2010.01.012andoralpresentationatAPASL2009FP036恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响ADV经治，无ADV耐药AdjustedforpreviousLAMtreatment,baselineviralload,HBeAgstatus,andALTlevel,antiviralresponsetoETVwasneitherinfluencedbypriorADVtherapywithoutdevelopmentofADVresistance(HR0.84;95%CI0.43–1.64;p=0.61)norbypresenceofADVresistanceatthestartofETVmonotherapy(HR0.86;95%CI0.27–2.71;p=0.80).ADV耐药转换为ETV10/36例基线ADV耐药26/36例基线无ADV耐药ETV初治vanBömmelF,etal.Hepatology.2010;51:73-80MeanHBVDNA,log10copies/mL(SD)WildType(n=22)LamivudineResistance(n=70)AdefovirResistance(n=21)LogRankPValueBaseline8.3(8.9)8.3(8.8)8.4(8.7).92Mo122.9(3.3)3.0(3.4)5.6(6.2).001Tenofovir

MonotherapyEffectiveinHBV-InfectedPatientsWithPreviousLamivudine,LessEffectiveinThoseWithAdefovirResistanceLAM耐药转换为TDF评价NAs治疗失败或耐药患者单用TDF长期治疗（平均疗程23mo）的疗效和安全性回顾性研究分析病例;2002～2007年，17个中心(德国16，荷兰1）结果：

Nodifferenceinvirologicresponsebetweenpatientswithlamivudineresistancemutationsvswild-typeHBVPatientswithadefovirresistancemutations,butnotthosewithincompleteadefovirresponse,exhibitedattenuatedvirologicresponsetotenofovirLAMr单用TDF病毒学应答与与无耐药者相同ADVr者单用TDF病毒学应答降低ETVr

plusADVtreatmentforchronichepatitisBpatientsafterfailureofnucleoside/nucleotideanalogues.LimYS,etal.Antivir

Ther.2012;17(1):53-60.ETV+ADV治疗NAs治疗失败者89例NAs治疗失败者，改为ETV+ADV治疗≥12m组1：15例仅用一种NAs（LAM）组2：39例用过两种NAs（LAM+ADV/ETV）组3：35例用过三种NAs（LAM+ADV+ETV）治疗12m一种NAs

两种NAs

三种NAs

HBVDNA下降-5.81±1.71,-3.20±1.36-2.93±1.56均值Log10cp/mlHBVDNA100%79.5%34.3%＜104（%）P＜0.01P＜0.01基线HBV高载量和既往治疗失败NAs个数独立与完全应答率低相关韩国推荐建议14：◆LAM/LdT耐药联合ADV或换用TDF治疗（IIA）；可换用ETV（1mg/d）（IB）◆

ADV耐药如患者为LAM、LdT、ETV初治，可加用或换用LAM、LdT、ETV

或者换用TDF(IIIA)◆

ETV耐药联合TDF或ADV（IIIA）◆LAM或LdT和ADV耐药患者换用ETV+TDF治疗（IIA）◆耐药患者也可改用干扰素作为一个选择(IIIA)--2012APASL

耐药处理LAM/LDT与ADV均耐药建议ETV+TDF治疗2012APASLLampertico教授：对于已经存在HBV耐药的患者来说，我们必须认识到这个可能性，那就是只有很少的患者可以进行干扰素治疗。大部分患者由于一些原因不能应用干扰素，例如病情严重或者年龄问题，通常患者的年龄不适合干扰素治疗，或者是患者本身还有很多其他的疾病，而治疗这些疾病的药物不能与干扰素共用。假如现在有100个耐药患者，也就仅有1/10或1/15的患者可以进行干扰素治疗。换句话说，80%-90%的HBV耐药患者必须采用其他的治疗方法，也就是加用另一种核苷（酸）类似物。我并不是反对应用干扰素。遗憾的是，干扰素仅能应用于一小部分患者这是事实。重要的一点是现在关于干扰素作为耐药患者挽救治疗这一方面并没有很多的资料，而核苷（酸）类似物作为挽救治疗却已有大量的数据。所以对于大多数患者而言，我们选用核苷（酸）类似物。停药复发停药规范治疗取得良好疗效达到停药标准后而停药；疗效不佳/耐药而停药；因药物不良反应而停药；因依从性差而停药。停药和停药后管理（优化/优选）APASL2012台北代偿性肝硬化失代偿性肝硬化HBeAg（-）CHBHBeAg（+）CHB不同患者人群不同停药标准HBVDNA低于检测标准，ALT复常

HBeAg血清学转换

上述标准达到后巩固至少1年（经过2次间隔6个月的复查）总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBVDNA低于检测标准ALT复常上述标准达到后巩固至少1年半（经过3次间隔6个月的复查）总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷

(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷

(酸)类似物治疗，不能随意停药。推荐建议9：对于口服抗病毒药物，在HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不出，可考虑停药（ⅡA）。在HBeAg阴性患者，如果HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBVDNA(IIA)，可以考虑终止治疗

。对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA)。

意大利米兰Pietro

Lampertico兰佩蒂科教授：大多数指南建议，在HBVDNA转阴、出现HBeAg血清学转换后，继续治疗1年就可以停止治疗。然而，最近欧洲HarryJanssen研究小组的研究结果提示，这种治疗策略肝炎再活动的风险非常高。我认为这种情况必须非常小心。我觉得，某些特定患者在获得HBeAg血清学转换后可以尝试停药。比如，那些没有肝硬化的患者，但这需要在治疗前进行肝活检明确是否存在肝硬化。另一个重要指标是获得HBeAg血清学转换的时间。如果是在治疗第1年内出现的快速HBeAg血清学转换，那么在巩固治疗1年后有可能停药。但在长达3年或5年治疗后出现的HBeAg血清学转换，却是完全不同的情况，免疫清除可能在这种转换中不起作用。所以在这种情况下停药就很不明智。这是个很复杂的问题，但现在这方面也没有很多数据，所以我觉得很难说应该如何去做。我认为，临床医生应该向患者说明所有这些情况和可能出现的问题，然后就治疗策略达成共识。APASL2012访谈NA停药问题2012APASL建议Therefore,NAtreatmentmaybecontinueduntilHBsAgclearancewithorwithoutantibodiestoHBsAg,particularlyinpatientswithseverefibrosisorcirrhosis(C1).--2012EASL停药后复发的定义AASLD

停药后血清HBVDNA增加1log10IU/ml以上称为复发。中国治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高称为复发。▲停药后血清中再次可测得HBVDNA(LeeHWetal,Hepatology2010;51:415-421)；▲停药后较停药时或停药后相隔4周以上的两次检测，HBVDNA增加1logcopies/ml以上(FungJetal,AmJGastroenterol2009;104:1940-1947)；病毒学复发停药后血清ALT水平再次升高至≥2×ULN(Y.-H.Huangetal,JournalofViralHepatitis,2003,10,277-284)。生化学复发患者获得HBeAg血清学转阴停药，但停药后血清中HBeAg再次转阳；或消失的HBsAg再次出现(FungJetal,AmJGastroenterol2009;104:1940-1947;JurriënG.P.Reijndersetal.Gastroenterology2010,139:491-498)。血清学复发1.ShinJW,etal.JViralHepatitis,2005,12:393-397.复发的可能原因垂直传播获得HBV感染及长病程患者免疫反应不完善？被感染的肝细胞清除不完全和cccDNA残存药物本身缺欠-只能抑制病毒复制，很难达到机体免疫控制？巩固治疗时间不够患者年龄、疾病严重程度、初治时存在前C区突变的影响？12例患者LAM治疗6例患者ADV治疗6例患者LdT治疗1.J.Petersenetal.EASL2011;Poster:Category07c:ViralHepatitisB&D:Clinical(therapy,newcompounds,resistance).NAs停药后复发风险高NAs治疗3-7年间获得长期、持续的HBVDNA抑制(＜300拷贝/ml)

24例NAs经治患者；64%男性平均年龄46岁停药后1～12月75%患者复发75%(18/24)出现病毒学及生化学复发病毒学复发：HBVDNA＞2000IU/ml；生化学复发：ALT升至2.2-7×ULN之间1.YoonSK,etal.Intervirology2005;48:341–349.2.LeeCM,etal.JHepatol2002;37:669–674.

3.AlexanderG,etal.BMCGastroenterol2005;5:29.HBeAg血清学转阴后的复发率（%）52%0204060韩国YoonSKetal.1年55.7%2年45.4%台湾LeeCMetal.48周56.3%72周35.0%印度AlexanderGetal.6个月HBeAg血清转换后停药仍有高复发风险仅1年内，即有大约超过50%血清转换后的患者出现复发，

显示这些患者需要接受长期治疗。02040608036122436486056.1%累积复发率（%）复发率(%)024.626.243.6

49.7

随访（月）1.LiuFetal.JournalofGastroenterologyandHepatology26(2011)456-460即使严格按指南标准停药仍有复发风险61例HBeAg阴性患者，至少接受拉米夫定治疗24个月、HBVDNA检测不到且ALT复常≥18个月后停药（按APASL指南），HBVDNA≥104拷贝/ml