地佐辛临床应用进展

地佐辛临床应用进展创建于1971年总部位于长江之滨的江苏省泰州市占地200万平方米8000余名员工2008年《福布斯》中文版第3次推出中国顶尖企业排行榜，扬子江药业集团名列第47位2009年度、2010年度中国制药工业百强榜第1位求索进取护佑众生Committed

forbetterand

Dedicatedforcaringall目标逻辑风格布局颜色过程工具一二三四五六七遵循国家政策法规品质追求从源头体现

生产过程中每一个环节持续改进检测技术为质量“护航”与国际接轨追求领先的标准质量高于一切，质量高于生命生产过程中每一个环节持续改进检测技术为质量“护航”与国际接轨追求领先的标准生产过程中每一个环节持续改进检测技术为质量“护航”售后服务质量在延伸与国际接轨追求领先的标准生产过程中每一个环节持续改进检测技术为质量“护航”止于至善零缺陷管理成果斐然与国际接轨追求领先的标准生产过程中每一个环节持续改进检测技术为质量“护航”源于对药品高品质的执着

我们注重每一个质量管理的细节全国药品评价性抽样

检验合格率100%注射用头孢曲松钠等11个品规（规格累计以品规来统计）、141批次的产品被列入抽样范围，检验结果全部符合国家药品标准全国QC成果评比“七连冠”扬子江药业集团以78项一等奖、58项最佳发表奖的骄人业绩独占鳌头，占一等奖总数近一半止于至善零缺陷管理成果斐然集团通过欧盟EU-GMP认证，进军欧美市场８０万粒奥美拉唑肠溶胶囊3月21日正式出口德国集团取得德国莱茵公司颁发的ISO9001、ISO14001、OHSAS18001认证证书严格执行高于国家药典标准的内控标准，目前共计21个品种、28个规格符合四国药典质量标准与国际接轨追求领先的标准

地佐辛国内外情况国外市场情况：1978年

开始在美国Wyeth-Ayerst实验室研发1989年

美国Wyeth-Ayerst获FDA批准生产1990年

地佐辛在美国上市，其后转让给Astra公司销售1999年

美国Wyeth-Ayerst向FDA递交停止销售申请，次年获批准*

Astra公司战略重点转移为麻醉产品（丙泊酚/全系列吸入麻醉药/肌松药）专家的学术观点：药物应兼有镇痛和镇静的作用国内市场情况1999年1月

天津药物研究院开始研发（动物试验、药理、毒理）2001年6月

获SFDA临床批文2004年5月

完成II期临床研究（临床单位：北京大学中国药物依赖性研究所、北京大学人民医院、北京大学第一医院、上海长征医院、天津肿瘤医院）2008年5月

地佐辛获SFDA批准生产（国药准字H20080328）2009年10月

扬子江药业集团加罗宁（地佐辛注射液）独家上市2012年6月

地佐辛在中国市场已累计应用于超过1400万人次。*FDA网站报道:2000年9月7日地佐辛等28个产品由于生产厂商未来将不再在市场销售，申请撤销生产许可。7【通用名】地佐辛注射液【英文名】DezocineInjection【主要成分】(-)-[5R-(5,11,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-亚甲基苯并环癸烯-3-醇

【分类】：阿片受体激动-拮抗剂

地佐辛（1990）（新型桥环氨基四氢萘）

喷他佐辛（1967，镇痛新）结构式地佐辛结构式8独特作用主要激动κ受体发挥镇痛作用对μ受体具有激动和拮抗双重作用，无μ受体依赖性。快速长效依赖性低安全性高不良反应少强效镇痛地佐辛作用机制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544受体亚型分布机体位置功能代表药物mu(μ)

OP3

(I)μ1

μ2脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓:脊髓胶质区μ1:

脊髓上镇痛μ2:呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢，药物依赖性吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3脑脊髓

spinalanalgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛，布托啡诺，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2脑analgesia

镇痛平滑肌效应，缩瞳

？（内源性脑啡肽）地佐辛作用机制10独特作用主要激动κ受体发挥镇痛作用对μ受体具有激动和拮抗双重作用，无μ受体依赖性。快速长效依赖性低安全性高不良反应少强效镇痛地佐辛作用机制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544PanditUA,KotharySP,PanditSK.Intravenousdezocineforpostoperativepain:adouble-blind,placebo-controlledcomparisonwithmorphine.JClinPharmacol.1986,26(4):275-280方法:评估和比较206例术后中重度疼痛患者单剂量静脉注射地佐辛5mg或吗啡5mg的镇痛疗效结论1:单支剂量地佐辛5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡。地佐辛VS.

吗啡强效镇痛12舒适镇痛结论2:医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡PanditUA,KotharySP,PanditSK.Intravenousdezocineforpostoperativepain:adouble-blind,placebo-controlledcomparisonwithmorphine.JClinPharmacol.1986,26(4):275-280

方法：56例癌痛患者，随机分组，肌注10mg地佐辛或10mg吗啡（一周），观察其镇痛效果结论：10mg地佐辛与10mg吗啡用药一周内，对中、重度癌痛有相似的缓解效果地佐辛Ⅱ期临床双盲对照试验地佐辛注射液Ⅱ期临床结果独特作用主要激动κ受体发挥镇痛作用对μ受体具有激动和拮抗双重作用，无μ受体依赖性。快速长效依赖性低安全性高不良反应少强效镇痛地佐辛作用机制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:54415起效快、作用持久方法：29例泌尿外科术后疼痛患者，术后单次肌注10mg地佐辛，观察其镇痛效果结论：地佐辛有效缓解中度以上疼痛；用药0.5小时后即可有效降低疼痛强度，其镇痛作用持续至给药后6小时地佐辛Ⅱ期临床开放试验地佐辛注射液Ⅱ期临床结果16地佐辛药代动力学参数肌注15～30分钟生效，起效迅速Tmax（达峰时间）为10～90分钟平均终末T1/2为2.4小时(1.2～7.4小时)平均分布容积为10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)平均清除率为3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)肝肾代谢，约有所用剂量的2/3是由尿排泄，其中99%以葡萄糖苷酸的共轭物，其中有1%为原形药17独特作用主要激动κ受体发挥镇痛作用对μ受体具有激动和拮抗双重作用，无μ受体依赖性。快速长效依赖性低安全性高不良反应少强效镇痛地佐辛作用机制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:544大鼠试验。LD50和ED50的比值，大约为90倍（po）或1000（im）猴子试验。单次有效镇痛剂量的30倍（po）均未见明显毒性作用人体给药每天最高剂量可达120mg(24支)，是正常给药量的6倍安全范围大安全性高19ThomasJ.Gal,M.D.,VentilatoryandAnalgesicEffectsofDezocineinHuman,

Anesthesiology1984;61:716-722合用风险小结论：应用吗啡后再加入地佐辛能够显著增强镇痛效果，但不增加呼吸抑制方法：比较静注0.15mg/kg地佐辛、吗啡及两药联合对6名志愿者呼吸抑制和镇痛作用的影响VE60：CO2分压60mmHg时每分维持正常气体交换的通气量，当其变化较少时，不能维持动脉CO2分压在狭小的正常范围内，产生呼吸抑制20ShanghaiMedJ,2012,35:295-7.结论：地佐辛联合芬太尼应用于腰椎内固定术后镇痛效果确切可靠，可减少芬太尼用量，患者术后的总体满意度高且不良反应发生率低。方法：90例腰椎内固定术患者随机分为地佐辛组（0.8mg/kg）、芬太尼组（16μg/kg）、联合组（0.4mg/kg＋8μg/kg），评价患者对术后PCIA的总体满意度，记录常见不良反应的发生情况21独特作用主要激动κ受体发挥镇痛作用对μ受体具有激动和拮抗双重作用，无μ受体依赖性。快速长效依赖性低安全性高不良反应少强效镇痛地佐辛作用机制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assessmentofdezoclneformorphme-hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics2000:54422呼吸抑制轻、且有封顶效应1MalisJL,RosenthaleME,GluckmanMI.AnimalpharmacologyofWy-16,225,anewanalgesicagent.JPharmacolExpTher.1975.194(3):488-982RomagnoliA,KeatsAS.Ceilingrespiratorydepressionbydezocine.Clin

Pharmacol

Ther.1984.35(3):367-73.3GalTJ,DiFazioCA.Ventilatoryandanalgesiceffectsofdezocineinhumans.Anesthesiology.1984.61(6):716-22.结论：剂量1mg/kg时，地佐辛对恒河猴的最大呼吸抑制率为15%，而吗啡为31%结论：当70kg体重病人，使用30mg时候，呼吸抑制达到峰值23国外的《贝叶临床麻醉学》教科书上对地佐辛、吗啡、喷他佐辛等对心功能、血压、精神异常等方面做了统计和对比：

地佐辛是唯一对心功能和血压都没有影响的阿片类镇痛药物。

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnesthesiology1995,9:83-92药物封顶效应心功能血压精神系统影响滥用倾向纳洛酮拮抗活性地佐辛+－+是吗啡－±+++是喷他佐辛±+++++是布托啡诺++++是纳布啡+++是丁丙诺啡+－++否血压影响小24StambaughJEJr,McAdamsJ.Comparisonofintramusculardezocinewithbutorphanolandplaceboinchroniccancerpain:amethodtoevaluateanalgesiaafterbothsingleandrepeateddoses.ClinPharmacolTher.1987,42(2):210-9结论：地佐辛不良反应发生率明显低于布托啡诺。方法：60例恶性肿瘤患者，随机分组接受地佐辛10mg、布托啡诺2mg和安慰剂肌注；评估其疗效和安全性不良反应发生率低25独特作用主要激动κ受体发挥镇痛作用对μ受体具有激动和拮抗双重作用，无μ受体依赖性。快速长效依赖性低安全性高不良反应少强效镇痛地佐辛作用机制CohenRI,EdwardsWT,KezerEA,FerrariDA,LilandAE,SmithER.Serialintravenousdosesofdezocine,morphine,andnalbuphineinthemanagementofpostoperativepainforoutpatients.Anesth

Analg.1993.77(3):533-92

RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-92O'BrienJJ,BenfieldP.Dezocine.Apreliminaryreviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticefficacy.Drugs.1989.38(2):226-48.Assess