第三章 酰化反应

第三章酰化反应

AcylationReaction

概述

1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3用途：药物本身有酰基

活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护概述常用的酰化试剂常用的酰化试剂概述酰化机理酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。概述

酰化机理：加成-消除机理

在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′

R:R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应

R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行概述催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第一节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1)羧酸为酰化剂

提高收率:(1)增加反应物浓度

(2)不断蒸出反应产物之一

(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度

(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法:无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,

有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:

采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法例(4)DCC二环己基碳二亚胺（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成2)羧酸酯为酰化剂酸催化机理：2)羧酸酯为酰化剂

例：酯交换完成某些特殊的合成2)羧酸酯为酰化剂

例：局麻药丁卡因

2)羧酸酯为酰化剂

例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯为酰化剂

活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯为酰化剂

②羧酸吡啶酯2)羧酸酯为酰化剂

③羧酸三硝基苯酯2)羧酸酯为酰化剂

④羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子3）酸酐为酰化剂①H+

催化②Lewis酸催化3）酸酐为酰化剂③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N

3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）例

3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用其它3）酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成

4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

二酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第二节氮原子上的酰化反应比羧酸的反应更容易，应用更广一脂肪氨-N酰化酰化剂种类与强弱顺序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH与RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺1羧酸为酰化剂

2羧酸酯为酰化剂例例3酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性例4酰氯为酰化剂5酰胺为酰化剂二、芳胺N-酰化——引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应例1

扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应第三节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应取代基不会发生碳骨架重排

不可逆F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯

含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应⑤芳杂环⑥立体效应（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响

CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.2Hoesch反应（间接酰化)影响因素：底物为富电子芳烃，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）

腈类化合物缺电子性强有利于反应最终产物为苯甲醛适用于酚类及酚醚类芳烃，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。

该反应是Hoesch反应的特例，条件较Hoesch反应温和。3Gattermann反应4Vilsmeier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷促进地芳环甲酰化的反应目的是要增大碳正离子的活性影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）

例

5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。二、烯烃的C-酰化机理三羰基α位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化X,Y=吸电子基团※脱乙酰基反应例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备2酮及羧酸衍生物的α-C酰化

（1）Claisen反应影响因素：i）ii)

iii)酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是：

HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

羧基上酯基离去羧基上酯基离去例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成（2）Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）四、“极性反转”在亲核酰化反应中的应用定义：