第七章 免疫细胞

第七章免疫细胞

第一节造血干细胞

各种血细胞都起源于

共同的祖先细胞——造血干细胞在人和动物周围血中，存在形态不同，功能各异的多种血细胞：

生命周期红细胞120天粒细胞20-60小时血小板5-10天单核细胞存在于骨髓约为5天存在周围血可超过200天淋巴细胞数月至数年造血干细胞造血干细胞（hemopoieticstemcell,HSC）是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在于造血组织及血液中，成人骨髓是干细胞的主要来源。HSC在造血组织中所占比例甚少，约为有核细胞的1/105。干细胞干细胞是一种嗜碱性独核细胞，大小约为8μm，呈圆形，胞核为圆形或肾形，胞核较大，具有2个核仁，染色质细而分散，胞浆呈浅蓝色不带颗粒，很难用形态学识别干细胞，并与其它独核细胞相区别。

造血干细胞可包括三级分化水平

多能干细胞（pleuripotentstemcell）

定向干细胞（committedstemcell）

及其成熟的子代细胞

多能定向干细胞单能定向干细胞成熟子代细胞造血干细胞髓系干细胞红系干细胞粒单核系干细胞巨核干细胞红细胞粒细胞/单核细胞血小板淋巴系干细胞前驱B细胞前驱T细胞B细胞T细胞多能干细胞定向干细胞第二节淋巴细胞系

淋巴细胞淋巴细胞是具有特异免疫识别功能的细胞系，人和哺乳类动物的淋巴细胞是由形态相似、功能各异、不均一的细胞群所组成。按其个体发生，表面分子和功能的不同，可将淋巴细胞系分为T细胞和B细胞二个亚群。另外，还有一群单核细胞，其不具有识别功能，称为自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK）可归类为第三群淋巴细胞。

T细胞T细胞（Tcell）

T细胞是由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成，由于它在胸腺内分化成熟故称为T细胞。成熟T细胞由胸腺迁出，移居于周围淋巴组织中，定居于淋巴节的副皮质区和脾白髓小动脉周围。

E花环Ereceptor(ER)T细胞可以同绵羊红血球混合后，形成花环，称为E环，可区别于B细胞。

（一）T细胞主要表面分子

在T细胞发育不同阶段以及成熟T细胞在静止期和活化期，其细胞膜分子表达的种类和数量均不相同这些分子为抗原性不同的糖蛋白，它们与T细胞对抗原的识别，细胞的活化，信息的传递，细胞的增殖和分化以及T细胞的功能表达相关，也与T细胞在周围淋巴组织中的定位相关。T细胞主要表面分子

名称生化特性配体功能粘附信号传导TCRαβ二聚体γδ异二聚体MHC-肽复合分子++CD3五聚体

-+CD4单体分子MHCII类分子++CD8双体分子MHCI类分子++CD28同二聚体分子B7/BB1++CD2（LFA-2）单体分子CD58(LFA-3)++CD112/CD18(LFA-1)αβ异二聚体分子CD54+?CDW49/CD29(VLA-4,5,6)αβ异二聚体分子VCAM-1++CD44(Pgp-1)单体分子ECM+?CD45R单体分子??+T细胞的表面标志由于这些分子在T细胞表面相当稳定，故可视为T细胞的表面标志，可以用于分离鉴定不同功能的T细胞。（二）T细胞亚群的分类按其抗原识别受体（TCR），可将T细胞分为二大类：TCRαβT细胞TCRγδT细胞T细胞亚群的分类：

TCRαβT细胞，又根据其表型（phenotype）即其细胞表面的特征性分子的不同，可将成熟T细胞分为二个亚类（subsets）即：CD4+T细胞CD8+T细胞

T细胞亚群的分类：根据TCRαβT细胞的功能可将其分为二类：

一类为调节性T细胞辅助性T细胞(helperTlymphocyte,TH)抑制性T细胞(suppressorTlymphocyte,TS)另一类为效应性T细胞杀伤性T细胞(cytolyticTcell,CTL或Tc)迟发型超敏T细胞(delayedtypehypersensitivityTlymphocyte,TDTH)

（三）T细胞亚群的功能

TCRαβT细胞，TCRγδT细胞

αβT细胞主要为参与免疫应答的T细胞。γδT细胞功能尚不明确，可能为具有原始受体的第一防线的防御细胞，与抗感染有关。

CD4+T细胞

CD4+T细胞属于辅助性T细胞（TH），CD4+T细胞能促进B细胞、T细胞和其它免疫细胞的增殖与分化，协调免疫细胞间的相互作用。CD4TH细胞分为二类，TH1和TH2。TH1与细胞免疫及迟发型超敏性炎症形成有关，故称为炎症性T细胞。TH2细胞可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，与体液免疫相关。

CD8+T细胞

CD8+T细胞包括TS和TC。TC效应细胞与抗病毒免疫，抗肿瘤免疫以及对移植物的移植排斥反应有关。TS细胞的功能是抑制免疫应答的活化期，是通过它所分泌的抑制因子（TSF）介导的，其作用的靶细胞是抗原特异的TH和或B细胞。

白细胞共同抗原CD45近来应用单克隆抗体发现一组新的细胞膜表面分子，即CD45（亦称为白细胞共同抗原，Leukocytecommonantigen,LCA）。根据其胞外区表位的不同已发现6种异构体分子，应用这种异构体分子可将T细胞分为二个新的亚群。凡未经抗原刺激的T细胞可称为原始T细胞（nativeTcell,Tn）为CD45RA+，而经抗原刺激分化的为记忆T细胞（memoryTcell,Tm）为CD45RO+细胞亚群。

（四）T细胞在胸腺内的发育T细胞库体内能特异识别各种抗原的T细胞总数称之为T细胞库（Tcellrepertoire），成熟的T细胞库具有二种基本特性。1、T细胞识别抗原是MHC限制性的，即每一个体的T细胞只能识别与其自身MHC分子结合的异种抗原分子。

2、T细胞库对自己抗原是耐受性的。

胸腺微环境

胸腺是T细胞发育成熟的主要部位，故称之为中枢免疫器官，当T祖细胞（pro-T）自胚肝或骨髓进入胸腺后，在胸腺微环境作用下可诱导其发育分化，在其分化成熟过程中，可先后发生各种分化抗原的表达，各种细胞受体的表达，并通过正和负选择过程，最终形成T细胞库。成熟T细胞被迁移出胸腺，并定居于周围淋巴器官，参与淋巴细胞再循环，可分布于全身组织。胸腺微环境主要是由胸腺基质细胞（Thymicstromacell,TSC），细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）和细胞因子等组成。

胸腺微环境

T细胞在胸腺的分化发育过程

三个阶段：早期T发育为双阴性细胞阶段其主要表型为CD4-和CD8-，故称为双阴性细胞（doublenegative,DN）第二阶段为不成熟胸腺细胞由DN细胞经单阳性细胞（CD4-，CD8+）进行分化为双阳性（CD4+，CD8+）细胞（doublepositive,DP）。第三阶段为由DP细胞选择分化为只表达CD4+或CD8+的单阳细胞（singlepositive,SP），然后迁出胸腺，移居周围淋巴器官。

T细胞在胸腺的发育过程B细胞B细胞哺乳动物的B细胞在胚胎早期在胚肝，胚胎晚期至出生后则在骨髓内分化成熟，成熟B细胞可定居于周围淋巴组织，如淋巴结的皮质区和脾的红髓及白髓的淋巴小结内。B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞。

（一）B细胞膜主要表面分子

（1）B细胞抗原识别受体（BCR）

BCR与TCR一样，也是由复合分子组成，即由特异识别抗原的分子和信号传导分子组成，BCR识别抗原分子早已证明是由B细胞膜表面免疫球蛋白分子（surfaceimmunoglobulin，sIg）组成。

B细胞抗原识别受体BCR能识别可溶性蛋白质抗原分子，它识别的表位是构像决定族，这一特性与TCR明显不同。B细胞经BCR对抗原的摄取、加工和呈递作用，通过信号传导可引起胞浆内一系列生化变化及核内基因的活化，转录与表达。BCR（2）Fc受体（FcR）

许多免疫细胞表面都有Fc受体，它是结合免疫球蛋白Fc段的分子结构。大多数B细胞表面具有IgGFc受体II（FcγR），能与IgGFc段结合。可以同红细胞(E)-抗体(A)复合物结合形成EA花环。

EA花环（3）补体受体（CR）

大多数B细胞表面有能与C3b和C3bi结合的受体，分别称为CRI和CRII（即CD35和CD21）。CR可与抗原-抗体-补体复合物（ECA）结合，促进B细胞的活化。CRII也是EB病毒的受体。

EAC花环（4）细胞因受体（CKR）

（5）丝裂原受体

（6）主要组织相容性抗原（MHC）

（7）B细胞分化抗原（CD分子）

（二）B细胞亚类

目前可将B细胞分为二个亚类：

最初认为Ly-1（CD5）抗原是小鼠T细胞的表面标志，但以后发现在一部分B细胞群中其表面也可表达Ly-1抗原，即Ly-1+（CD5+）B细胞，这种细胞群为B1细胞。而另一亚类B细胞，其表型则为Ly-1—（CD5-）B细胞，即通常B细胞，称之为B2细胞。

B1为非特异免疫细胞

B2为特异免疫细胞——AgB2细胞（CD5-）受外来抗原刺激，经活化，克隆扩增，发生体细胞突变，产生高亲和性特异性抗体。而CD5+B1细胞对外原抗原只产生有限的应答，主要对一些自己抗原产生应答，其应答特征是不依赖T细胞的，其产生的抗体也无亲和性成熟。故CD5+B细胞产生的抗体为低亲和性和多反应性的IgM型自身抗体，及一些天然抗体。

通常B2细胞受来自集合淋巴结（peyer’spatches，PP）的抗原刺激后，可再回归肠产生高亲和性特异性抗体。而存在于固有层的CD5+B1细胞，可接受肠道内抗原刺激产生低亲和性抗体，以防御外来微生物的入侵，故肠道内可有二类B细胞发挥抗感染免疫作用。

B2cellB1cell（三）B细胞的发育

哺乳类动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。B细胞的分化发育二个阶段：在抗原非依赖期，B细胞分化与抗原刺激无关，主要在中枢免疫器官内进行。而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段，主要在周围免疫器官内进行。

骨髓微环境

早期B细胞的增殖与分化，其发生是与骨髓造血微环境（hemopoieticinductivemicroenviroment,HIM）密切相关。HIM是由造血细胞以外的基质细胞（stromacell）及其分泌的细胞因子和细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）组成。HIM的作用主要是通过：细胞因子调节造血细胞的增殖与分化；粘附分子使造血细胞与间质细胞相互接触，有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出。

B细胞在骨髓的发育

B细胞与其它血细胞一样，也是由骨髓内多能干细胞分化而来的。B细胞在骨髓内的发育，可经过祖B细胞（pro-B），前B细胞（pre-B），不成熟B细胞（immatureB）及成熟B细胞（mature）几个阶段。成熟B细胞释放至周围淋巴组织，构成B细胞库，在此阶段经抗原刺激后，可继续分化为能够合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。

B细胞的分化发育第三群淋巴细胞

第三群淋巴细胞在淋巴细胞中，除T和B细胞外，还发现一群没有T和B细胞表面标志的淋巴样细胞，被称为第三群淋巴细胞。

自然杀伤细胞（NK细胞）

NK细胞来源于骨髓，主要存在于血液和淋巴样组织，特别是存在于脾中，由于其胞浆中含有颗粒故亦称为大颗粒淋巴细胞（largegranularlymphocyte，LGL）。从系统发生看，NK细胞被认为是原始杀伤T细胞，但它没有抗原识别受体（TCR），NK细胞能杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，无MHC分子的限制性，所以是非特异杀伤作用，故名自然杀伤细胞。抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）NK细胞是ADCC的重要的介导细胞。NK细胞可表达CD2分子和低亲和性的IgGFc受体（CD16）。当IgG与靶细胞结合并与NK细胞的CD16结合时即可引起NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称这种作用为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。NK细胞介导的ADCC作用淋巴因子活化的杀伤细胞

（lymphokineactivatedkillercells,LAK）

淋巴因子活化的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercells,LAK）

肿瘤浸润淋巴细胞

（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）单核吞噬细胞系统

单核吞噬细胞系统游离于血液中的单核细胞（monocyte）及存在于体腔和各种组织中的巨噬细胞（macrophage，MΦ）均来源于骨髓干细胞，它们具有很强的吞噬能力，且细胞核不分叶，故命名为单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystem,MPS）。单核/巨噬细胞是一类主要的抗原呈递细胞（antigenpresentingcell,APC），在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。MPS粒细胞单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核（左图，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中图）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右图）。单核吞噬细胞系统细胞的来源MPS细胞来源于骨髓，其分化与更新受细胞因子复杂网络的调控。在某些细胞因子如多集落刺激因子（multi-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的刺激下，骨髓中的髓样干细胞经原单核细胞（monoblast），前单核细胞（pre-monocyte）分化发育为单核细胞并进入血流。外周血单核细胞在血流中仅存留几小时至十小时，然后粘附到毛细血管内皮，穿过内皮细胞接合处，移行至全身各组织并发育成熟为巨噬细胞。在不同组织中存留的巨噬细胞由于局部微环境的差异，其形态及生物学特征均有所不同，名称各异。

单核吞噬细胞系统细胞的分化发育

MonocyteMPS细胞的解剖学特征

MPS细胞表面有多达80种以上受体分子，它与相应的配体结合分别表现感应与效应功能，包括捕获病原异物，加强调理，趋化，免疫粘连，吞噬，介导细胞毒作用等。此外MPS细胞还表达各种细胞因子、激素、神经肽、多糖、糖蛋白、脂蛋白及脂多糖的受体，从而可感应多种刺激信号。

MPS细胞的解剖学特征MPS细胞表达MHC抗原，尤其MHC-II类抗原是巨噬细胞发挥抗原呈递作用的关键性效应分子.此外,MPS细胞表达多种粘附分子（adhesionmolecule），它们介导MPS细胞与其他细胞或细胞外基质间的粘附作用，从而参与炎症与免疫应答过程。

MPS细胞的生理特点

MPS细胞又称大吞噬细胞，它具有吞噬细胞的一般特征，可通过吞饮摄入液体异物，也可通过吞噬摄取颗粒性异物，还可识别某些化学刺激物的浓度梯度，表面出定向运动的能力，即具有趋化性（Chemotaxis）。MPS细胞的生理特点MPS细胞在环境因素刺激下，可发生形态、膜分子表达以及细胞代谢与功能的短暂、可逆性变化，这一过程称为MPS细胞的激活，也是它有别于其他吞噬细胞的一个重要特征。与分化过程不同，活化是在病理条件下表现出的可逆性功能状态。

MPS细胞的生理特点一般认为只有激活的MPS细胞才是具有活跃生物学作用的效应细胞。在病理情况下，MPS细胞的异常激活也参与某些疾病的发生与发展。MPS细胞是一类重要的分泌细胞，可分泌100种以上的酶类和其他生物活性物。

MPS细胞的功能

MPS细胞具有重要的生物学作用，不仅参与非特异性免疫防御，而且是特异性免疫应答中一类关键的细胞，广泛参与免疫应答，免疫效应与免疫调节。免疫防御功能（非特异性吞噬侵入机体的病原微生物）免疫自稳功能（吞噬消除机体生长代谢中不断产生的衰亡细胞）MPS细胞的功能免疫监视功能（吞噬肿瘤细胞，产生TNF，IL-1因子，杀伤抑制癌细胞）抗原呈递功能（吞噬外来抗原处理后呈递给T细胞诱发免疫应答）免疫调节功能（一方面抗原呈递作用诱导免疫应答，分泌免疫增强作用物质，增强免疫应答。另一方面分泌多种抑制物抑制过度激活的巨噬细胞，调控MPS细胞功能。

其他抗原呈递细胞

树突状细胞

树突状细胞（dendriticcell,DC）是体内不同于MPS细胞的另一类重要的抗原呈递细胞，其共同的生物学特征是细胞表面有许多树枝状突起，胞内具有丰富的线粒体，但粗面内质网、溶酶体与核糖体不发达，细胞表面无绵羊红细胞受体及SmIg，一般认为DC无吞噬功能，但由于DC表面表达较高密度的MHC-II分子，且具有树突状突起，表面积较巨噬细胞更大，有利于接触抗原，并呈递给T细胞。故DC在抗原呈递中发挥重要作用。

树突状细胞由于所居留的组织部位不同或处于不同的发育阶段，DC可有不同的名称。并指状细胞（interdigitatingcell,IDC）朗格罕细胞（langerhanscell,LC）淋巴样树突状细胞（lymphoiddendriticcell,LDC）滤泡树突状细胞（folliculardendr