正大天晴恩替卡韦临床研究144w数据

正大天晴恩替卡韦临床研究

144周结果汇报XXX参加研究单位负责单位：北京大学第一医院参加单位：复旦大学附属华山医院上海交通大学医学院附属瑞金医院四川大学华西医院重庆医科大学附属第二医院第三军医大学附属第一医院华中科技大学同济医学院附属同济医院南京医科大学第一附属医院浙江大学医学院附属第一医院首都医科大学附属北京佑安医院研究方法

采用随机双盲、阳性药物（美国施贵宝公司生产的恩替卡韦（博路定））平行对照、多中心的临床试验。完成48周恩替卡韦治疗后申报注册，本研究继续进行至240周。

HBeAg(+)慢性乙肝HBeAg

(-)慢性乙肝A组（0.5mg，QD）B组（0.5mg，QD）正大天晴恩替卡韦组(0.5mg，QD）A组（0.5mg，QD）B组（0.5mg，QD）正大天晴恩替卡韦组（0.5mg，QD）基线24周48周揭盲研究设计

马来酸恩替卡組(0.5mg，QD）正大天晴恩替卡韦组

(0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦組正大天晴恩替卡韦組

（0.5mg，QD）96周

5年采用隨机、双盲、阳性对照、多中心临床试验法组别说明48周二次揭盲，A组为博路定，

B组为正大天晴ETV48-144周延续A组为博路定→正大天晴ETV组

B组为正大天晴ETV组病例数变化情况（0-48-96-144w）检测方法HBVDNA检测：罗氏二代CobasTaqman实时(real-time)定量PCR法测定，最低检测下限值为20IU/ml；HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe检测：雅培微粒子酶免疫荧光法测定；耐药检测：提取HBVDNA，P区PCR扩增直接测序。以上检测，统一收集标本，由中心实验室(北京大学第一医院病毒研究室)专人统一检测。ALT由各研究协作单位检验科检测。肝組织学检测：用KnodellHAI计分和Ishak纤维化评分。统一由南京军区总医院病理科周晓军专人统一检测。疗效判定标准(一)主要疗效指标：治疗后血清HBVDNA水平较基线下降值疗效判定标准(二)次要疗效指标：1.病毒学应答：

(1)血清HBVDNA低于检测下限值：HBVDNA<20IU/ml；

(2)血清HBVDNA应答：HBVDNA<52IU/ml（<300copies/ml)；2.HBeAg转阴率；3.HBeAg血清转换率；4.血清ALT复常率；5.組织学改善率；

指标A组(n=136)B组(n=139)组间比较年龄（岁）32.29±9.61(18-62)32.29±10.39(18-63)P=0.9980性别(男)101(74.26%)105(75.54%)P=0.7826病程（年）M±Q5.00±8.006.00±7.00P=0.4571HBVDNA水平(logIU)HBeAg(+)慢性乙肝7.67±0.987.68±0.91P>0.05HBeAg(-)慢性乙肝6.33±1.136.40±1.29P>0.05ALT(IU/ml)147.61±89.97153.48±104.60P>0.05HBV基因型

B型例数(％)69(51.49)68(48.51)P>0.05C型例数(％)65(48.51)69(51.49)P>0.05NUC初治例数(％)128（94）129（93）P>0.05NUC经治例数(％)8（6）10（7）基因型耐药LVD耐药(rtL或/和rtM204V/I)12P>0.05ADV耐药(rtA181T或/和rtN236T)32P>0.05两组基线人口统计学和疾病基本特征的比较两组基线人口统计学和疾病基本特征相比无统计学差异，具有可比性。

两组治疗慢性乙型肝炎的疗效及比较分层时间点组别n±sMinMaxMQ统计量PHBeAg（＋）120周A组861.240.800.003.591.300.12-0.750.4555B组871.330.760.003.641.300.17144周A组851.270.730.003.691.300.03-0.680.4944B组871.360.810.004.191.300.32HBeAg（-）120周A组230.400.610.001.300.001.30-0.970.3338B组280.560.660.001.450.001.30144周A组230.230.500.001.300.000.00-2.640.0083B组300.690.660.001.301.301.30两组第三年HBVDNA水平(lgs)的比较两组间比较采用wilcoxon秩和检验，统计量为Z分层时间组别n疗前－疗后（疗前－后）95%CI组内前后比较差值的组间比较±s下限上限tPFPHBeAg（+）用药120周A组866.391.206.146.6549.58<.00010.090.770B组876.341.076.126.5755.52<.0001用药144周A组856.361.176.106.6149.96<.00010.070.788B组876.311.106.086.5553.35<.0001HBeAg（-）用药120周A组235.961.185.456.4724.16<.00010.220.639B组285.781.345.266.3022.77<.0001用药144周A组236.131.055.676.5828.05<.00012.270.139B组305.651.125.236.0727.62<.0001两组第三年访视HBVDNA较基线下降值的比较注：组内前后比较采取配对t检验。两组间比较用两因素方差分析，因素一为组别，因素二为中心，下同。

时间分层分组例数转阴例数转阴率(%)P用药120周HBeAg（+）A组865867.440.7489B组875664.37HBeAg（-）A组2323100.001.0000B组28

27

96.43用药144周HBeAg（+）A组856070.590.6242B组875866.67HBeAg（-）A组2323100.001.0000B组3030100.00两组HBVDNA低于检测限(<20IU/mL)比例时间分层分组例数转阴例数转阴率(%)P用药120周HBeAg（+）A组867283.720.8412B组877181.61HBeAg（-）A组2323100.001.0000B组2828100.00用药144周HBeAg（+）A组857385.880.3028B组877080.46HBeAg（-）A组2323100.001.0000B组3030100.00两组HBVDNA低于检测限(<52IU/mL)比例转阴率的组间比较采用精确概率法时间点分组可评价病例转阴例数阴转率(%)组间比较P用药120周A组853035.290.6247B组852630.59用药144周A组853743.530.7574B组873540.23第三年治疗后HBeAg转阴率时间点分组可评价病例数转换例数阴转率(%)组间比较P用药120周A组791215.190.6769B组831518.07用药144周A组791721.521.0000B组851821.18两组治疗后HBeAg血清转换时间点分层分组疗前阳性例数复常例数复常率(%)组间比较P用药120周HBeAg（+）A组827793.900.2801B组857588.24HBeAg（-）A组212095.240.3756B组282485.71用药132周HBeAg（+）A组797088.610.4926B组816883.95HBeAg（-）A组211990.481.0000B组282589.29用药144周HBeAg（+）A组827085.370.6764B组857082.35HBeAg（-）A组211990.480.6830B组272385.19两组第三年治疗后ALT复常情况复常率的组间比较采用精确概率法48周组织学结果--Knodell评分组别例数改善（%）未改善（%）PA4327160.596962.7937.21B44301468.1831.82注：①Knodell评分组织改善定义：疗前炎症评分－疗后炎症评分≥2分，同时纤维化未加重。②改善率的两组间比较采用精确概率法Ishak纤维化评分改善：疗前纤维化评分－疗后纤维化评分≥1分组别例数改善（%）未改善（%）PA4310330.683623.2675.74B44123227.2772.7248周组织学结果--Ishak评分病毒学突破*病毒学突破：治疗后有初始病毒学应答，继续治疗出现HBVDNA较最低值上升>11ogIU/mL，並间隔1个月再次检测证实。48w96w144wA121B121合计242耐药情况对48周、96周和144周治疗后HBVDNA仍为阳性患者（大于检测下限），提取其HBVDNA，用HBVP区引物PCR扩增，直接测序法，检出耐药位点。

两组病人基线耐药位点

IDGenotypertL180rtA181rtS185rtM204rtV214rtN23616C310CE11CTT151CTTT154CI159CA162BTT168CTT77BI78CMV174CTT184BI187BM368CMI两组基线耐药位点的比较

A组B组

基因型耐药

LVD基因型耐药12(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐药32(rtA181T或/和rtN236T)两组患者48周耐药位点

（蓝色ID为基线已耐药病例）IDgp

rtV173rtL180rtA181rtM204rtV214rtN23678ALMAVVN162AVMAVVN187BVMAVVN151BVMT(部分）V(部分）VN79BVLS(部分）MVN400AVLAIIN219BVLAIVN154BVLAMIN97AVMAVVN11AVLT(部分）MVN两组48周耐药位点的比较

A组B组

基因型耐药

LVD基因型耐药43(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐药12(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因型耐药0

0

（rtL180M-rtM204V/I-rtM250M/V）两组病人96周耐药位点

（蓝色ID为基线和48周已耐药病例）IDcenterNumgpV173L180A181T184A194S202M204V214N236M25029769151BVMATASVVNM3018977AVLATASIINM2235597AVMATASVVNM24416127BMLATASIVNM24876187BVMATASVVNM2555760AVMATASVVNM3020978BLMATASVVNM/V97为48周已耐药，60，127为新增；77基线已耐药。两组96周耐药位点的比较

A组B组

基因型耐药

LVD基因型耐药33(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐药00(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因型耐药01

（rtL180M-rtM204V/I-rtM250M/V）

两组病人144周耐药位点

（蓝色ID为基线和48周已耐药病例）

IDcentrNumGroupV173L180A181T184A194S202M204V214N236M2503471973BVMATAGVVNM3474977BVLATASIINM3475978ALMATASVVNM3476979BLMATASVVNV33416127BMMATASIVNM34799151BVMASASVVNM34899162AVMATAGVVNM34949168AVMATAGVVNM33516187BVMATAGVVNM35848219BVMASASVVNM两组144周耐药位点的比较

A组B组

基因型耐药

LVD基因型耐药33(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐药00(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因型耐药25----全部

（rtL180M-rtM204V/I-rtM250M/V）03----初治

两组基线、48周和96周耐药位点的比较

基线48周96周

基因型耐药A組B组A組B组A組B组

LVD基因型耐药124333(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐药321200(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因