第02章中枢神经系统药物

药物化学教学课件主讲人:杨吉平Chapter2中枢神经系统用药第二章中枢神经系统用药本章结构图第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药物第六节中枢兴奋药第三节抗精神病药第四节抗抑郁药第五节镇痛药

中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类，主要有：镇静催眠药抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药这些药物对中枢神经活动分别起到抑制和兴奋作用，用于治疗相关的疾病。Section1镇静催眠药镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。本类药物中的一些药物还常用于抑制中枢神经过度兴奋，用于癫痫、焦虑等疾病的治疗。镇静催眠药有很多化学结构类型，没有一个共同的结构特征。异戊巴比妥Amobarbital

化学名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮英文名：

5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione123456物理性质

异戊巴比妥白色结晶性粉末无臭、味苦mp.155～158.5℃乙醇或乙醚中易溶,在氯仿中溶解药品的近似溶解度以下列名词术语表示：《中国药典》规定异戊巴比妥钠白色的颗粒或粉末，无臭、味苦有吸湿性水溶液呈碱性反应，常制成注射剂使用

水解反应本品的钠盐水溶液很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性。水解的速度受温度和pH值的影响，较高的温度和pH值增加使分解加速。异戊巴比妥钠注射液须制成粉末。密封于安瓿(bù)，临用时配制。鉴别方法本品系丙二酰脲类结构的药物，可用丙二酰脲类药物的一般鉴别试验来鉴别。在本品的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法。白色沉淀颜色反应本品与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成紫蓝色的络合物。该试剂与含硫的巴比妥如(硫喷妥钠)显绿色，可用作区别含硫的巴比妥类药物。紫色作用原理：巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用。代谢：巴比妥药物多在肝脏代谢，主要是在5位取代基上氧化和环的水解，以后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。

作用：本品主要用于镇静、催眠和抗惊厥。本品久用可成瘾，肝功能严重减退者慎用。

巴比妥类药物的结构特征：具有5,5’-二取代基的环丙酰脲。依取代基的不同构成了作用强弱、起效时间快慢和作用持续时间长短不同的巴比妥类镇静催眠药。本类药物具有共同的结构特征，但属结构非特异性药物，药物的作用与理化性质相关。(1)药物作用与其解离常数pKa和脂水分配系数关系

巴比妥类药物的作用强弱和起效时间快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数密切相关。通常药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用。各种常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率(即分子形式占总药量的比例)见表2-4。

巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥丙烯巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.77.98.08.4未解离百分数0.05%0.02%50%66.61%75.97%79.92%90.91%解离度99.95%99.98%50%33.39%24.03%20.08%9.09%表2-4常用的巴比妥药物的pKa和未解离百分数主要以分子形式存在,易于吸收和进入大脑中枢发挥作用，而且未解离比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。主要以离子形式存在,不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用由于解离的程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障、进入脑内的药物量也有差异，巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸的结构是分别在5位碳上保留了两个和一个氢的巴比妥。在生理pH条件下，99％以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用；苯巴比妥、海索巴比妥的未解离的分子态分别为50％和90.91％，易于吸收和进入大脑中枢发挥作用，而且未解离比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。另一个与药物作用密切相关的理化性质是脂水分配系数，药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲脂性才能透过血脑屏障，到达作用部位。故药物必须有适当的脂水分配系数。①药物5位碳上两个取代烃基，碳原子总数以4-8为最好，此时脂水分配系数合适，具有良好的镇静催眠作用。碳原子数超过8时，作用产生过强，会出现惊厥作用。②在结构中酰亚胺的氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快；若在两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。③如将分子中C-2上的氧原子以硫原子代替，如硫喷妥钠，则脂溶性增加，起效快。(2)药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系药物在体内容易代谢则药物作用时间短，反之则长。巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷基或芳环时，则因不易被氧化而难易在肾脏排除，作用时间较长，如苯巴比妥。当5位取代基为支链烷基或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，易被排除，故镇静、催眠作用时间短，如海索巴比妥等。合成通法地西泮Diazepam

化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮英文名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one又名：安定、苯甲二氮132765489物理性质本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。

易溶于丙酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶，mp.130～134℃。pKa＝3.4。苯二氮类镇静催眠药为20世纪60年代上市的一类药物。结构特征为具有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合而成的苯二氮类母核。结构特征氯氮本品的二氮环上具有内酰胺及亚胺的结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。地西泮的水解特点功能本品与中枢苯二氮受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症。代谢本品体内代谢主要在肝脏进行，其代谢途径为N-1去甲基，C-3的氧化，形成的3-羟基化的代谢产物以与葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。奥沙西泮oxazepam

替马西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

地西泮的体内代谢过程本品的代谢产物因有活性，被开发成药物使用。即为奥沙西泮和替马西泮。这两个药物的催眠作用较弱，副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用。在苯并二氮的1,2位，并上五元含氮杂环如咪唑和三唑环，得到的药物命名仍以唑仑(-azolam)为后缀。这种并环结构可以增加1,2位的稳定性，减少七元环的水解。

三唑仑的作用较强，催眠作用为氟西泮的30-40倍,硝西泮的10倍，研究表明，在1、2位并入的三氮唑环，不仅增加了药物的稳定性，还增加了药物与受体的亲和力，从而增强了药物的生理活性。酒石酸唑吡坦ZolpidemTartrate

化学名：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐。英文名：N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamidehemitartrate123456

酒石酸唑吡坦为白色结晶，溶于水。唑吡坦的mp.193～197℃。饱和水溶液的pH值为4.2。脂水分配系数(lgP)(正辛醇／水)为2.43。游离唑吡坦的pKa为6.2。本品的固体对光、热均稳定。水溶液在pHl.5～7.4稳定。物理性质

唑吡坦是一种新结构类型的催眠药，咪唑并吡啶的结构可选择性与苯二氮ω1受体亚型结合，而与ω2、ω3受体亚型亲和力很差，镇静、催眠作用很强，类似苯并二氮药物，但较少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。本品的剂量小，作用时间短，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和成瘾性。故在20世纪90年代，唑吡坦上市后使用人群迅速增大，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药。本品口服给药后迅速吸收，在肝脏进行首过代谢，生物利用度为70％，半衰期为2小时，代谢以氧化为主。代谢途径如图2-4。类似唑吡坦的药物还有阿吡坦(A1pidem)。阿吡坦在结构上与唑吡坦极为相似，仅以二丙氨基置换二甲氨基，以氯原子取代芳杂环上的甲基，然而这微小的差别，在对受体的选择性、药物作用和用途等方面表现出很大的差异。①二者代谢途径不同；②唑吡坦为ω1受体亚型的完全激动剂，而阿吡坦则为ω1受体亚型的部分激动剂；③唑吡坦具有高内在活性，而阿吡坦则内在活性低；④唑吡坦临床用作镇静、催眠，而阿吡坦则用作抗焦虑药，几乎不具有镇静及肌肉松弛作用。这些差异发生的原因在于：结构上甲基变成了丙基，使理化性质发生较大变化，从而改变了药物进入靶器官的速度和分布量。导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同影响。与唑吡坦结构类似的一个药物佐匹克隆(Zopiclone)也是一个ω1受体亚型的选择性激动剂，在提高睡眠质量等方面较苯二氮类药物更理想，且无成瘾性，滥用的可能性比较小。此外，一些具有酰胺结构的杂环化合物及氨基甲酸酯类化合物也作为镇静催眠药，见表2-6。Section2抗癫痫药物Antiepileptics

癫痫是由于大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。按癫痫发作时的表现可分部分性发作和全身性发作，每一类又有不同的类型，即通常称作的大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药物可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。巴比妥类和苯并二氮类中的苯巴比妥、地西泮和氯硝西泮等药物在临床中广泛地用于抗癫痫，已在镇静催眠药中介绍。其它常用的抗癫痫药物有苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等。

溴化物(如溴化钠和溴化钾)较早用于治疗癫痫，但很快被异戊巴比妥所取代。异戊巴比妥良好的抗癫痫作用，导致对这类化合物的研究，发现了若干类型的抗癫痫药。苯妥英钠PhenytoinSodium化学名：5,5-二苯基乙内酰脲钠盐（中国药典用名）英文名：5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium又名：大伦丁钠(DilantinSodium)。14325物理性质本品为白色粉末，无臭，味苦微有吸湿性置空气中渐渐吸收CO2而分解成苯妥英

苯妥英的结构类似于苯巴比妥，可因互变异构而呈酸性。pKa＝8.3。苯妥英钠水溶液呈碱性。常因部分水解而发生浑浊，故本品应密闭保存。本品分子中具有环状酰脲结构(乙内酰脲)，与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。+Na2CO3

苯妥英水溶液中加入氯化汞试液可生成白色沉淀，在氨溶液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试剂中，可以区别。白色沉淀不溶于氨水

苯妥英钠口服吸收较慢，片剂的生物利用度为79％，本品的治疗指数较低，有效血液浓度为10-20mg/L，血药浓度超过20mg/L易产生毒性反应，t1/2平均为22h，个体差异较大(7-42h)。需进行血药浓度的监测，以决定患者每日的给药次数和用量。注意:教材中单位mg/ml有误代谢苯妥英钠在肝脏代谢，主要代谢产物是无活性的5-苯基-5-(4-羟苯基)乙内酰脲，它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20％以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。本品是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的一些药物的代谢加快，血药浓度降低。苯妥英钠为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。其作用机制尚未完全阐明，多数学者认为其抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关。近年来证明，本品能增加大脑中抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的含量，可能与其抗癫痫作用有关。苯妥英钠是从巴比妥类药物的结构改造而来的药物，与巴比妥类相似，环上少一个羰基，为五元环的乙内酰脲。根据巴比妥类药物的结构改造还得到一些药物，通称为环内酰脲类抗癫痫药物。结构改造制得的药物卡马西平Carbamazepine化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺英文名：5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide又称：酰胺咪嗪、卡巴咪嗪

1a231145678910bcdef氮杂

物理性质：卡马西平为白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型，mp.l89～193℃。几乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷。

卡马西平在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，这可能是由于生成本品的二水合物，使片剂表面硬化，溶解和吸收困难。本品长时间光照，固体表面由白色变橙色，部分成二聚体和10,11-环氧化物。故需避光保存。二聚体10,11-环氧化物卡马西平

卡马西平在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，这可能是由于生成本品的二水合物，使片剂表面硬化，溶解和吸收困难。本品长时间光照，固体表面由白色变橙色，部分成二聚体和10,11-环氧化物。故需避光保存。

有活性代谢本品的水溶性差，口服吸收较慢且不规则，本品在肝脏广泛代谢，代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性，代谢物主要自尿中排出。

卡马西平临床用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作，作用机制与苯妥英钠类似。卡马西平的代谢途径与本品同属于二苯并氮的药物还有10位引入羰基的奥卡西平。奥卡西平的耐受性更好。-HBr5H-10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂

卡马西平的合成普罗加比Progabide

化学名:4-[[(4-氯苯基)(2-羟基-5-氟苯基)甲叉基]氨基]丁酰胺英文名：4-[[(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide。又名：Halogabide；Gabrene注：“甲叉基”又称“亚甲基”本品易水解，室温下在酸或碱性条件可水解成取代二苯甲基酮和γ-氨基丁酰胺。溶液pH值为6～7时最稳定。本品为γ-氨基丁酰胺的前药，二苯甲叉基为载体部分；制成前药可使药物的亲脂性增加，便于药物透过血脑屏障在中枢神经发挥作用。普罗加比作为γ-氨基丁酸(GABA)受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。本品口服吸收良好，在肝脏有首过效应，在体内代谢生成γ-氨基丁酰胺及二苯甲酮衍生物SL79-182、PGA等，除SL79-182以外，其它几个代谢物均有抗癫痫活性。注：首过效应，指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少的现象,也称第一关卡效应。主要代谢过程Section3抗精神病药Antipsychotics抗精神失常药是用以治疗精神疾病的一类药物。根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症和抗焦虑药四类。按教材安排，分两节介绍抗精神病药和抗抑郁药，抗焦虑药大部分也是镇静催眠药，已在相关章节介绍。

抗精神病药能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉以及妄想等症状，抗精神病药主要用于精神分裂症，故也称抗精神分裂症药。自20世纪50年代初期，开始用氯丙嗪治疗精神病以来，药物治疗逐渐成为精神疾病治疗的主要手段。一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(DA)过多有关。经典的抗精神病药物是多巴胺(DA)受体阻断剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的多巴胺受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用，同时也导致锥体外系的副反应。近年来，出现了一些新的抗精神病药物，作用机制与经典的抗精神病药物不同，较少锥体外系的副反应，被称为非经典的抗精神病药物。从化学结构看，抗精神病药可按母核分成如下几类：①吩噻嗪类②噻吨类(硫杂蒽类)③二苯氮类④丁酰苯类⑤其它类三环类盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride

化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐英文名：2-Chloro-N,N-dimethy1-10H-Phenothazine-10-propanaminehydrochloride。又名：冬眠灵。16543271089本品为白色或乳白色结晶性粉末，mp.194～198℃;微臭，味极苦，有引湿性;遇光渐变色;水溶液显酸性反应。游离碱的pKa值为9.3;本品溶于水、乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。物理性质在20世纪50年代初，在临床医生使用抗组胺药物异丙嗪时，观察到异丙嗪有较强的抑制中枢神经的作用，这一发现促进了把异丙嗪衍生物作为抗精神病药物进行研究，合成了一些异丙嗪的衍生物，最终把其中的氯丙嗪开发成了治疗精神病的药物。临床病例发表后，得到迅速的推广，开始了精神病的药物治疗，使精神病的治疗发生了很大的变化，发展成为一类典型的抗精神病药物。研发过程吩噻嗪母环易被氧化，氯丙嗪在空气或日光中放置渐变红色，其注射液在生产中可加入对氢醌、连二亚硫酸钠或维生素C等抗氧化剂。有部分病人用药后，在强烈日光照射下发生严重的光化毒反应。

本品遇硝酸能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应，可用于鉴别；

本品与三氯化铁试液作用，显稳定的红色。本品可口服吸收，但吸收的规律性不强，个体差异较大。本品主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化，体内代谢复杂，在尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N-氧化、硫原子氧化，苯环的羟基化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。吸收与代谢本品的制备以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行Ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯吩噻嗪母环，再与N,N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成的氯丙嗪,最后成盐酸盐。即得本品。药物的杂质主要是合成中带进的氯吩噻嗪与间氯二苯胺。间氯二苯胺氯吩噻嗪本品与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合从而发挥作用。本品还可与中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-羟色胺受体结合，对上述受体有一定的抑制作用，故具有多种药理作用。临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。本品的主要副作用有口干，上腹部不适，乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。作用与用途氟哌啶醇Haloperidol

化学名：1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮英文名：4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone1234本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。mp.149～153℃溶于氯仿，微溶于乙醇、乙醚，几乎不溶于水。pKa=8.3，是哌啶氮原子的碱性所致。氟哌啶醇是丁酰苯类抗精神病药，是从镇痛药哌替啶结构改造过程中得到的药物。随后得到了广泛的应用。本品在室温、避光条件下稳定,室温可贮存5年。但受自然光照射，颜色变深。在105℃干燥时，发生部分降解，降解产物可能哌啶环上的脱水产物。本品的片剂的稳定性与处方有关，如处方中有乳糖，氟哌啶醇与乳糖中的杂质5-羟甲基-2-糠醛加成，加成物的结构式如下图(左)所示：氟哌啶醇与5-羟甲基-2-糠醛的加成产物鉴别反应：本品为含氟有机化合物，遇强氧化剂如三氧化铬的饱和硫酸溶液，微热，即产生氟化氢，能腐蚀玻璃表面，造成硫酸溶液流动不滑畅而类似油垢，不能再均匀涂于管壁，可作为本品的鉴别反应。

氟哌啶醇口服后，在胃肠道吸收较好，在肝脏代谢，肾脏消除，有首过效应。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。注：首过效应系指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。合成本品的合成以对氟-γ-氯代丁酰苯为原料，与4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇在KI的存在下加热缩合制得。主要的相关杂质为4,4’-双[4-(对氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]苯基丁酮

13421’4’3’2’化学名：11-(4-甲基-1-哌嗪基)-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂英文名：8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine又名：氯扎平氯氮平Clozapine

1234567811109物理性质：氯氮平为淡黄色结晶性粉末，无臭无味。mp.181～185℃。pKa=8.0(HB+)。本品在氯仿中易溶，可溶于乙醇，在水中几乎不溶。代谢：氯氮平口服吸收较好，但因在肝脏的首过效应，生物利用度约为50％。体内几乎是全部代谢，包括N-去甲基和N-氧化。

治疗毒性：主要由代谢产物引起。在人的肝微粒体中、中性粒细胞或骨髓细胞中能产生硫醚的代谢物，导致毒性。故氯氮平在使用时要监测白细胞的数量。

氯氮平为苯并氮类抗精神病药，被认为是非典型的抗精神病药物的代表。氯氮平阻断多巴胺受体的作用较经典的抗精神病药弱，但具有拮抗肾上腺素α-受体、N-胆碱受体、组胺受体和5-HT受体的作用，其作用机制与经典的抗精神病药不同，有人认为是产生多巴胺、5-HT受体的双相调节作用。与经典的抗精神病药物相比较，锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，可用以治疗多种类型精神分裂症。Section4抗抑郁药1

抑郁症是精神病的一种，表现为情绪异常低落，常有强烈的自杀意向，并有自主神经或躯体性伴随症状。抑郁症的出现可能与脑内去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)浓度的降低有关。现有的抗抑郁药，按作用机制可分为：

1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)2、单胺氧化酶抑制剂3、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂4、其它类化学名：N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-丙胺盐酸盐。英文名：10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepine-5-propanaminehydrochloride)。

盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride

1234567891011物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，mp.170～174℃。无臭或几乎无臭，遇光渐变色。易溶于水、乙醇、氯仿，几乎不溶于乙醚。游离碱的pKa=9.5(HB+)稳定性：本品固体及水溶液在通常情况下是稳定的。在稳定性的加速试验中发生降解，降解的方式与其它类似的二苯氮杂类化合物相似。显色反应：加硝酸后显深蓝色适应症：用于治疗1、内源性抑郁症2、反应性抑郁症3、更年期抑郁症4、小儿遗尿本品在肝脏代谢，大部分生成活性代谢物地昔帕明。丙咪嗪和地昔帕明均可进入血脑屏障。

丙咪嗪和地昔帕明经过2-羟基化失活，大部分与葡萄糖醛酸结合，经尿排出体外。盐酸丙咪嗪的合成亚氨基联苄盐酸丙咪嗪2化学名：N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐英文名：N-Methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]Benzenepropanaminehydrochloride。又名：百忧解盐酸氟西汀123物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于甲醇。本品有一个手性碳原子，临床使用外消旋体，其中Ｓ异构体的活性较强。盐酸氟西汀的合成吸收与代谢：本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除。在体内S异构体的代谢消除慢。作用：本品为选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，可提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。用途：本品用于抗抑郁，选择性强。与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，但较少抗M胆碱受体的副作用和较少心脏毒性。注：5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）Section5镇痛药Analgesics

疼痛是一种不愉快的知觉和情绪，是许多疾病的症状，它与实质的和潜在的组织损伤相联系，兼有生理和心理的因素。在很多情况下都需要对患者作镇痛的治疗。分类：镇痛药按作用机制的不同分两大类：１、抑制前列腺素生物合成的解热镇痛药(非甾类抗炎药)２、与阿片受体作用的镇痛药，习惯上称作麻醉性镇痛药，简称镇痛药（这是本节要介绍的）两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。英文名：(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate盐酸吗啡MorphineHydrochloride吗啡环上各原子的编号（教材中有误）1011121314151617本品从植物罂粟的浆果浓缩物即阿片中提取,得到粗品Morphine，后经精制成盐酸盐。物理性质：本品为白色，有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭；遇光易变质。本品可溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。吗啡用作镇痛药历史已久，其开发研究也经历了较长的一段时期1804年从阿片中提取分离得到纯品1847年确定出分子式1927年阐明其化学结构1952年完成全合成1968年完成其绝对构型的研究20世纪70年代后，逐渐揭示出其作用机制。Morphine为五环并合的结构，其中含有部分氢化菲环，每个环上都有固定的编号。环上有五个手性碳原子(5R、6S、9R、13S、14R)。天然存在的吗啡为左旋体。[α]20D=-30.9°B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式C-5、C-6、C-14上的氢均与胺链呈顺式C-4，C-5的氧桥与C-9，C-13的乙胺链为反式吗啡的结构特征

吗啡的结构上既酸性的酚羟基，又有碱性的叔氨基，为两性的药物，其pKa(HA)和pKa(HB+)分别为9.9和8.0。吗啡与酸生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐等。我国法定用吗啡的盐酸盐。吗啡的性质吗啡及其盐类具有还原性，在光照下能被空气氧化，可生成伪吗啡，又称双吗啡和N-氧化吗啡，伪吗啡的毒性较大，故本品应避光密封保存。Morphine盐类的水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条件下易被氧化。因此配制Morphine注射液时，应调整pH＝3～5左右，还可充入氮气、加入焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等抗氧剂，使保持稳定。吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡，阿扑吗啡为多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构，极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，用做鉴别。Morphine有多种颜色反应用作鉴别，这些反应现仍是各国药典的法定鉴别方法。如盐酸吗啡的水溶液与下列试液作用时产生不同的颜色:中性三氯化铁试液蓝色甲醛硫酸试液蓝紫色钼酸铵硫酸溶液显紫色

蓝色

绿色与亚硝酸反应后再加氨水即显黄棕色。本反应可检查出可待因中混入的微量Morphine。

本品在提取中可能带入可待因、蒂巴因和罂粟酸以及在储藏中可能生成伪吗啡、N-氧化吗啡。这些相关物质应作限量检查。吗啡质量检查的重要性代谢：本品口服后，在胃肠道吸收，但肝脏的首过效应显著，生物利用度低，故常皮下注射。60％-70％的Morphine通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合，后者被认为是Morphine产生镇痛的形式。代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡，去甲基吗啡活性低、毒性大，20％以游离的形式自肾脏排出。

药理作用：Morphine作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。已发现在肠道中存在有阿片受体，故Morphine能产生便秘的不良反应。Morphine药物的缺陷：具成瘾性能呼吸抑制能产生便秘的不良反应口服吸收后因肝脏的首过效应显著，生物利用度低镇痛药具有以下共同的结构特征：分子中具有一平坦的芳环结构有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出的平面的前方构效关系研究现已证实：脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛强弱相关。阿片受体已被分离和被克隆出来。阿片受体现分为μ、κ、δ和σ四种，每种受体都有不同的亚型。不同受体可兴奋产生各自的生物效应，见表2-18。Morphine是μ、κ、δ三种受体的激动剂，其作用强度为μ＞κ＞δ。研究吗啡受体的成果推动了镇痛药的研究，现在认为寻找专属性的κ型受体激动剂可得到无成瘾性的镇痛药；此外现己发现，μ受体具有微小差别的二个亚型，μ1和μ2。μ1为纯镇痛作用的受体μ2受体可能与一些副作用有关寻找专属性的μ１受体激动剂也可望得到高效非成瘾的镇痛药。随着对疼痛生理研究的深入，人们发现其它一些机制也与疼痛有关。除阿片受体外，以谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作为新的镇痛靶点，正进行新的镇痛药的研究。现有的镇痛药研究己突破传统的非甾类抗炎药和阿片类镇痛药的局限，可望获得新型的无成瘾的镇痛药。这些药物的成功，将会避免和减少阿片类镇痛药的用量和副作用，大大地提高镇痛治疗的效果。化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。英文名：1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride。又名：度冷丁，唛啶。盐酸哌替啶PethidineHydrochloride

白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭；易溶于水、乙醇，可溶于氯仿，几乎不溶于乙醚；易吸潮，遇光易变质，故应密闭保存；具有酯的特性，在酸催化下容易水解；在pH=4时最稳定，短时间煮沸不致破坏。理化性质本品系合成镇痛药，结构较吗啡简单，仅具有吗啡的A环和D环，但本品不是从吗啡的结构简化而来的。开始时作为阿托品样药物进行研究，不久发现其具有较强的镇痛作用，于上个世纪30年代末介绍到临床，现临床应用十分广泛。本品为典型的阿片μ受体激动剂，镇痛活性为吗啡的1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少，由于其起效快，作用时间短，常用于分娩时镇痛，对新生儿的呼吸抑制作用较小。本品的口服效果较吗啡好。本品在肝代谢,主要代谢物为水解的哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸,并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出。其中去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用较大。化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐。英文名：6-Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-HeptanoneHydrochloride。盐酸美沙酮MethadoneHydrochloride

本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于醇和氯仿，在水中溶解，不溶于醚和甘油。本品水溶液在20℃时pKa为8.25。1％水溶液pH为4.5～6.5。本品分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性，其左旋体([α]25D＝-145°)镇痛活性大于右旋体。临床上常用其外消旋体。本品游离碱的有机溶液在30℃贮存时，形成美沙酮的N-氧化物。本品羰基位阻较大，因而化学反应活性显著降低，不能生成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀，例如与苦酮酸产生沉淀；与甲基橙试液亦可产生黄色的盐(1︰1)沉淀，加入过量氢氧化钠液，析出游离碱，mp.76℃。本品水溶液光照射部分分解，溶液变成棕色，pH值发生改变，旋光率降低。Methadone在体内主要代谢途径是：1、N-氧化2、N-去甲基化3、苯环羟化4、羰基氧化5、还原反应本品为阿片受体激动剂，镇痛效果比吗啡、度冷丁强，其左旋体镇痛作用20倍于右旋体。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用，毒性较大，有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小，但成瘾性较小，临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗(脱瘾疗法)。化学名：(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇。英文名：(±)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol又名：镇痛新。喷他佐辛Pentazocine

本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。结构中有三个手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床上用其消旋体。环上6,11位甲基呈顺式构型。

性质：结构中存在叔氮原子，可与酸成盐，临床上常用