NSAID与COX相关理论进展

NSAID与COX相关理论2非甾体抗炎药Non-SteroidAnti-InflamationDrug(s)NSAID(S)3美国：1700万人日常用药，7300万张处方/年英国：2300万张处方/年中，1200万张用于60岁以上患者在英国、澳大利亚：20%住院病人使用NSAIDs全球有5亿人在使用NSAIDs

我国NSAIDs产量仅次于抗感染药物NSAIDs使用非常普遍

4NSAIDs的发展史

19世纪末 水杨酸类（阿斯匹林）

20世纪50年代 吡唑啉酮类（保泰松）

20世纪60年代 吲哚乙酸类（吲哚美辛）

20世纪70年代 丙酸类（布洛芬） 苯乙酸类（双氯芬酸） 苯并噻嗪类（吡罗昔康）

20世纪80年代 舒林酸，萘丁美酮，洛索洛芬

20世纪90年代 特异性COX-2抑制剂（昔布类）施桂英，中国新药杂志，1999；8（9）：5995NSAIDs的化学分类

分类药品

水杨酸类阿司匹林等

吡唑酮类保太松、安替比林等

羧酸类:

苯丙酸类

苯乙酸类吲哚乙酸类布洛芬、萘普生、洛索洛芬等双氯芬酸、甲芬那酸等吲哚美辛、阿西美辛等

烯醇酸类美洛昔康等

昔布类塞来昔布、罗非昔布等

其他尼美舒利、萘丁美酮等6NSAID选择性分类依据酶学或生化指标试管内纯化或重组酶测试其生化活性生物和药理指标健康人群和病人的体外全血分析临床指标疗效与毒性TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23027NSAID分类特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，洛索洛芬等TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23028NSAID分类选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23029NSAID分类特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上,如塞来昔布TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-230210NSAIDs对COX的选择性和分类

分类药品COX-1倾向性抑制剂小剂量阿司匹林COX非特异性抑制剂吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬COX-2倾向性抑制剂美洛昔康、依托度酸、萘丁美酮COX-2特异性抑制剂塞来昔布

分类药品COX非特异性抑制剂(传统NSAID)布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬COX-2抑制剂塞来昔布1997年第一届国际COX-2研讨会VaneJRet.NomenclatureforCOX-2inhibitors.Lancet,2000,356:1373-411常用的NSAIDs分类英文每日总剂（mg）每次剂量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物

布洛芬

ibuprofen

2

1200-3200400-600

3-4

萘普生

naproxen

14 500-1000250-5002

洛索洛芬

loxoprofen1.2

180

60

3

苯酰酸衍生物

双氯芬酸 diclofenac

2 75-150

25-50

3-4

吲哚酰酸类

吲哚美辛 indometacin

3-11

75

25

3

舒林酸

sulindac

18

400

200

2

阿西美辛 acemetacin

3

90-18030-60

3

吡喃羧酸类

依托度酸 etodolac 8.3

400-1000

400-1000112常用NSAIDs分类英文每日总剂量（mg)每次剂量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性类

萘丁美酮

nabumetone

24

1000-2000

1000

1-2

息康类

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸类

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺类

尼美舒利

nimesulide

2-5

400

100-200

2

昔布类

塞来昔布

celecoxib

11

200-400

100-200

1-2

13通过抑制环氧化酶（COX），阻止前列腺素(PG)的生物合成而产生抗炎作用阿司匹林作用机理发现者JohnR.Vane1971VaneJR.Nature,1971,231231(25):2321982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家JohnR.Vane

COX理论的形成和发展70年代：COX理论解释了NSAID的作用机制90年代:发现环氧化酶存在COX-1和COX-2二种同功酶15用X-射线衍射解析出来的

COX-1与COX-2结构Picot,LollandGaravitoNature367:243.1994COX-1Kurumbailetal,Nature384:644

1996COX-2亲水「侧袋」无亲水「侧袋」16生理作用炎症反应(-)NSAIDsCOX-2特异性抑制剂(-)

花生四烯酸

COX-1COX-2(结构性)(诱导性)

胃、肠、肾、炎症区：血小板 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞17目前，有些证据不支持以前所了解的传统认识，提示过去对这两种同功酶的认识似乎过于简单COX理论的进展COX和炎症曾认为：COX-1不直接参与炎症现已证明：COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用，而COX-2似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用证据：在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬细胞、纤维母细胞、内皮细胞及单个核炎性细胞均表达二种酶1。COX-1敲除鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而COX-2敲除鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异2,3CroffordLJ,etal.JClinInvest,1994,93:1059-1101Langenbach,etal.Cell,1995,83:483-492DinchukJE,etal.Nature,1995,378:406-409COX和胃肠曾认为：胃肠道的大部分细胞保护性前列腺素是由表达的COX-1合成，它主要分布在胃、盲肠和结肠现有资料表明：COX-2同样也是表达在正常胃肠组织的要素酶，对维持黏膜完整性发挥作用。当胃肠黏膜损伤时出现高表达的COX-2，可发挥对黏膜的保护机制及参与病变的修复过程。COX-1不是唯一产生保护性前列腺素的酶，单纯缺乏COX-1也不足以引起胃病变。COX和肾曾认为：COX-1生来表达在肾并维持肾内环境恒定，而COX-2为诱导酶，不出现在正常情况，但遇特殊刺激则迅速表达。现已证明：COX-2和COX-1一样，不但生来表达在肾组织，并对肾的正常发育、稳定肾的内环境、维持肾血流及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。

更新的COX概念胃粘膜损伤愈合肾功能的修复COX-1COX-2发炎疼痛发热 胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

发炎?

T细胞发育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-1322COX-1和COX-2的功能重叠综上，COX-1和COX-2在炎症、胃肠、肾等几乎是同时存在和共同发挥作用。二种同功酶有功能上的重叠和作用上的互补，共同对机体发挥保护作用。23重新认识昔布类抗炎药特异性COX-2抑制剂诞生的背景传统的COX理论：90年代初COX-1(生理性)COX-2(病理性)胃肠道肾血小板炎症疼痛发热前列腺素前列腺素

花生四烯酸特异性COX-2抑制剂24重新认识昔布类抗炎药COX理论的发展COX-1、COX-2功能重叠COX-1COX-2胃肠道肾血小板炎症疼痛发热前列腺素前列腺素

花生四烯酸生理性病理性前列腺素炎症疼痛发热病理性生理性维持胃黏膜完整性修复组织损伤促进骨折愈合参与肾脏发育、稳定内环境保护心脏血液供应抗炎前列腺素25COX理论的形成和发展

70年代COX理论解释了NSAID的作用机制90年代发现环氧化酶(cyclooxygenase,COX)存在COX-1和COX-2二种同功酶。93年提出COX-3的概念2002年COX-3被证实为COX-1的异构体26COX-3的特征COX-3是COX-1的异构体，分子量65Kd是一种膜蛋白，具有独立糖基化依赖的COX活性在大脑和心脏中表达丰富参与了发热、疼痛的产生过程氧化环境影响COX-3的活性传统的NSAIDs对COX-3的抑制作用比其它COX酶的抑制作用强。27COX-2抑制剂小结COX-2在保持机体内平衡方面也有意义COX-2抑制剂不可能替代传统的NSAID在短疗程的镇痛应用中COX-2抑制剂的优势并不突出对乙酰氨基酚因表现出类似的解热镇痛作用，常常被人归为非甾体抗炎药(NSAIDs)一类。但其与NSAID药物不同，几无抗炎作用。其作用机制尚不确定，可能与抑制COX-3有关28NSAID消化道副作用发生机制发生的主要原因1.直接损伤2.吸收时的PG合成抑制作用3.血行性的PG合成抑制作用NSAIDNSAIDNSAID血中4.中性粒细胞的粘附、活化5.幽门螺杆菌感染29减少NSAID消化道副作用的对策改变给药途径前体药肠溶片栓剂餐后服药合用胃黏膜保护剂…30COX和心血管花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝动态平衡环氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-131NSAID心血管副作用发生机制花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝动态平衡环氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-1COX-2抑制剂32COX1/COX2抑制比例与药物安全性NSAIDs的GI、CV风险与COX1/COX2抑制比例相关此外，药物剂量、给药间隔也起重要作用Circulation2005;112:759–7033减少NSAIDs危险性的原则正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用，避免不必要的大剂量长期应用充分了解所用药物的特性，因人而异不同时用二种以上NSAIDs有用NSAIDs的危险因素（消化道、心血管）时应权衡利弊，谨慎选择注意药物间的相互作用同时服用质子泵阻断剂、米索前列醇、组胺受体阻断剂，可减少胃溃疡、

十二指肠溃疡的发生率

密切随访NICE指南推荐的NSAID用药策略英国临床优化研究所(NICE)建议不要一味首选选择性COX-2抑制剂，在权衡利益与风险后，须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂是否有胃肠道危险因素是否有胃肠道危险因素是否有心血管危险因素使用非选择性NSAIDs

优先使用非选择性NSAIDs避免使用选择性COX-2抑制剂使用非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂（GPA）或选择性COX-2抑制剂单独使用NSAIDs需慎重选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs均有风险是否有心血管危险因素√√XX√X中国医学论坛报2007年2月27日第E07版

医生在处方西乐葆（塞来昔布）或Bextra(valdecoxib)时,必须根据病人个体情况权衡利弊后方可处方。胃肠道出血高危病人，对非选择性NSAID有不耐受史的病人或非选择性NSAID治疗效果不佳的病人可适当考虑使用COX-2选择性抑制剂对于有危险因素（包括有心血管事件危险性和其他与NSAID相关危险性）的病人必须根据个人情况和危险因素个体考虑所有的OTC镇痛药物包括NSAID在内必须严格按照说明书使