孕期用药与优生

第六章孕期用药与优生教学基本要求：1.了解不同药物对胎儿发育的影响；2.掌握孕妇用药的基本原则。教学安排：3课时第一节概述孕期用药问题60年代前考虑较少，认为胎盘是保护胎儿的“天然屏障”，有毒的、无毒的药物都不会通过胎盘危及胎儿，因此选择药物不考虑对胎儿的影响。上世纪60年代，德国出生了数以千计的畸形婴儿，这种畸形儿上肢、下肢和面部呈海豹短肢畸形。调查表明，这些孕妇曾在怀孕早期服用过反应停。此后，陆续报道了其它药物使胎儿致畸现象。从此，推翻了胎盘是天然屏障的假说，孕期用药的问题逐渐得到重视。为了优生优肓，在妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物，已成为临床医师关注问题。孕期用药要特别注意的是：几乎所有药物都能通过胎盘到达胎儿，胎盘只作为通过时间快慢的屏障，孕期用药等于母婴同时治疗。由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点不同于成人，如果用药不当，对胎儿造成不良影响，包括致死、致畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。孕妇用药应选择安全、有效、适量的药物，不可滥用，也不能需时不用。有些孕妇一概拒用任何药物，孕期有疾病不仅影响孕妇本身健康，也可直接或间接影响胎儿。临床医生按病情需要，病情严重程度和妊娠月份，慎重地选择对胎儿没有影响或影响极小的药物，才能使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。孕期用药情况调查发现：2/3服用了自己买的非处方药。孕妇平均每人用药3种～4种。最常用的药物：抗生素、

解热镇痛药妊娠期特殊性1、胎盘屏障作用有限2、妊娠期的生理变化3、胎儿对药物代谢及排谢能力差第二节药物对胎儿影响的主要因素第二节药物对胎儿影响的主要因素一、孕妇的药物代谢孕期母体血容量增加、血液稀释，血浆蛋白密度降低，药物与蛋白结合能力下降，游离药物增多，孕妇不良反应加重。（一）药物的吸收：1、胃肠道功能的改变与药物吸收妊娠期由于大量的雌激素、孕激素的影响，胃酸及蛋白酶分泌减少，胃肠蠕动减慢，对弱酸性药物吸收减少。药物在小肠停留时间较长，吸收较完善。2、肺功能改变与药吸收：气态物质，均能通过单纯扩散经肺泡吸收。妊娠期，由于生理性过度换气，使吸入性药物吸收加快。3、皮肤和黏膜：孕妇皮肤血流显著增加，一些贴片、油膏、洗剂等经皮肤吸收的药物，吸收加快。孕期鼻粘膜充血，毛细血管血流量增加，滴鼻药物较易吸收。4、硬膜外腔：妊娠期孕妇硬膜外腔有更多的血管形成，硬膜外腔注射药物能加快吸收。（一）药物的吸收

（二）药物代谢主要器官是肝脏第一步是氧化、还原和水解第二步为结合。（三）药物的排泄主要器官是肾脏。妊娠足月时，肾血流量及肾小球过滤率较非孕妇分别增加35%和50%，药物的清除也相应增加。肝肠循环：肝细胞中，药物与葡萄糖醛酸结合，排入胆汁，到小肠被水解，游离药物被重吸收，再经门静脉流入肝脏。二、胎盘的药物转运及代谢（一）胎盘的药物转运胎盘对物质通过有一定阻力，使一些物质通过快，一些物质通过慢。胎盘对药物转运的方式：1、扩散作用：物质分子从高浓度向低浓度转运（水、电解质、气体及分子量小于1000药物、葡萄糖）。2、主动运输：物质从低浓度向高浓度的转运（氨基酸、水溶性维生素、电介质K+、Na+、免疫球蛋白）。3、胞饮作用：物质吸附在质膜上，然后通过膜的内折而转移到细胞内的摄取物质及液体的过程（大分子蛋白质、病毒、抗体）。4、膜孔转运：膜孔直径1nm（分子量＜100的药物）。（二）药物在胎盘中转运的影响因素1、药物的脂溶性；2、分子的大小；3、药物离子化程度；4、药物与蛋白结合能力；5、胎盘血流量；6、妊娠不同阶段胎盘绒毛上皮与血管内皮细胞组成的生物膜厚薄。（三）胎盘的药物代谢胎盘含有多种酶，对进入胎盘的物质可以进行氧化、还原、水解和结合，对药物具有一定的转运能力。胎盘中的酶具有降解和合成药物作用，所以有些药物通过胎盘后活性增加，有些活性下降。三、胎儿的药动学特点（一）药物的吸收胎盘直接转运：药物→胎盘→胎儿皮肤吸收：药物→羊膜→羊水→皮肤吸收肝肠循环：肝细胞葡萄糖与药物结合，排入胆汁，到小肠被水解，游离药物被重吸收。肠道循环：羊水中药物→吞饮羊水→胃肠吸收（二）药物的分布正常孕期，血浆容积增加50%，体重平均增长10—20Kg，药物吸收后稀释度增加，如果没有其它药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。肝脏：药物进入胎体后，60%-80%经血流入胎儿肝脏。脑：胎儿血脑屏障功能不完善，药物经血脑屏障流入神经中枢。（三）药物的代谢药物代谢的主要器官是肝脏，胎儿肝脏解毒能力低下。（四）药物的排泄孕期母体肾血流量增加25%—50%，肾小球滤过率增加60%，因此，药物从肾脏排泄速度加快。一些药物经代谢后，形成极性大、脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运到母体血液中，易引起药物和代谢物的积累。1、致畸作用2、致突变作用3、致癌作用4、非致畸性有害影响四、药物对胎儿产生不良影响的因素四、药物对胎儿产生不良影响的因素因素：药物的药理作用、毒性和理化性质。（一）药物的性质分子量小、不带电荷、脂溶性高的药物容易通过胎盘转运到胎儿分子量大、离子化程度愈高（解离度高）、脂溶性低的药物不易通过胎盘。药物剂量：药物剂量越大，毒性越大，一些药物常规剂量使用无害，但超量使用则有害，如青霉素。小剂量药物只造成胚胎暂时损害，大剂量药物可致胚胎死亡。加重药物毒性行为：一是用药的持续时间过长，二是重复使用同一种药物，易致药物积蓄，加重对胎儿的毒害作用。药物途径：大部分药物→口服→肠道吸收→门静脉→肝脏，解毒，毒性作用减小，如静脉给药则可直接到达胎盘。（二）药物的剂量及给药途径（三）用药时的胎龄

胚胎发育的不同时期对药物的敏感性是不同的。胚前期（妊娠2周之内）：细胞具有潜在的多向性，胎盘循环尚未建立，此期用药对胚胎的影响呈“全或无”效应。胚胎期（妊娠8周之内）：各个器官迅速发育，大多数细胞处于分裂过程，对毒性物质的影响极为脆弱。药物毒性或病毒感染往往破坏刚生成不久的细胞，使开始生长的器官发育停滞而致畸形。胎儿期（妊娠12周后）：多数器官已分化完成，功能逐渐完善，药物不引起明显的畸形，只影响生长发育过程，导致功能缺陷及发育迟缓。各种畸形发生时间与胎龄关系胎龄第3周第4周第5周第6周

第7周

第8周畸

型心异位脐膨出气管食瘘腿短小先天心脏病先天心脏病脐膨出缺肢半脊椎腕或踝脱臼室间隔缺损短头缺肢气管、食管瘘白内障兔唇、无下颌肺动脉狭窄短手指并腿半脊椎腿短小白内障指脱臼鼻骨发骨不全顔面裂先天心脏病腭裂、小下颌腕或踝脱臼主动脉异常短头第三节药物对胎儿危险性分类一、药物的分类方法1979年美国食品药品管理局（FDA）根据动物实验和临床实践经验对于妊娠期用药分为A、B、C、D、X五类。A类：孕早期用药，经临床对照观察未见对胎儿有损害，其危险性相对低。如多种维生素。B类：动物试验中未见对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实。孕妇慎用。如青霉素类。C类：动物试验中观察到对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验和临床对照观察资料皆缺。D类：已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，又无替代药物，此时可权衡其危害性和临床适应症的严重程度做出决定。X类：对动物和人类都有明显的致畸作用，禁忌使用。药物致畸表现酒精异常面容，肢体、心脏畸形反应停海豹肢畸形甲氨蝶呤脑积水，无脑儿，腭裂维生素A泌尿道畸形，骨骼异常已烯雌酚性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌甲基睾丸素女胎男性化，半阴阳人抗甲状腺药甲状腺功能低下症苯妥英钠唇裂及腭裂放射性碘先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下可的松腭裂金刚烷胺单心室，肺不张，骨骼肌异常四环素早期：手指畸形，先天性白内障，骨发育不良后期：黄齿，珐琅质形成不全卡那霉素听力丧失氯霉素再障，灰婴综合征肯定有致畸作用的药物

药物致畸表现氯丙嗪脑发育不全，视网膜病变锂盐中枢神经系统，心血管发育不全非那西丁肾、骨畸形乙酰水杨酸肾畸形，中枢神经系统损害丙戊酸钠脊柱裂氟哌啶醇胎儿宫内生长停滞，卷曲趾可卡因颚裂，唇裂，骨化延缓苯环利定异常面孔，髋骨脱位，脑瘫尼古丁胎儿小，颚裂，骨骼异常双香豆素颅内出血，软骨发育不良华法林小脑畸形，先天性失明链霉素、庆大霉素先天性耳聋，肾损害磺胺类、呋喃类G-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸碘苷眼球突出，棒节样足可能有致畸作用的药物

二、常用药物的分类等级1.抗感染药物B类：青霉素类、头孢菌素类、红霉素、林可霉素、克林霉素、两性霉素、制霉菌素、克霉唑、多粘菌素、乙胺丁醇、咪康唑。B/C类：甲硝唑。C类：氯霉素、庆大霉素、妥布霉素、竹桃霉素、万古霉素、呋喃唑酮、异烟肼、利福平、阿糖腺苷、伯氨喹。B/D类：磺胺类药物。D类：链霉素、卡那霉素、四环素、土霉素、氯喹、卡巴胂。2.降压镇静药B类：肼屈嗪、苯巴比妥。B/D类：哌替啶。C类：甲基多巴、卡托普利。D类：地西泮、甲丙氨酯、氯氮草、二氮嗪、利血平、硝普钠。3.解热镇静药物B类：非那西丁、对乙酰氨基酚。B/D类：吲哚美辛、布洛芬、可待因、吗啡。C/D类：阿司匹林、水杨酸钠。4.利尿药物C类：呋塞米、乙酰唑胺、甘露醇。D类：氯噻嗪类、依他尼酸。5.激素类B类：胰岛素、降钙素、泼尼松。C类：倍他米松、地塞米松。D类：黄体酮、炔诺酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可的松。X类：己烯雌酚。6．抗癌药物D类：环磷酰胺、美法仑、噻替哌、阿霉素、长春新碱、顺铂、氮芥、氟尿嘧啶。X类：氨甲蝶呤。7．抗组胺药B类：西咪替丁、塞庚啶、苯海拉明、美克洛嗪。C类：异丙嗪、布可利嗪。第四节常用药物对胎儿的影响青霉素类、头孢霉素类药物大多属B类，是孕妇感染首选的抗生素。红霉素、阿奇霉素、林可霉素等药物属B类，对人体毒性小，对胎儿无致畸作用，孕妇可安全使用。青霉素制剂如哌拉西林、美洛西林等由于对胎儿安全性的研究不充分，故应于特殊情况下才使用。含甲基硫四唑侧链的头孢菌素类妊娠期应慎用。一、抗生素无味红霉素可导致肝内胆汁瘀积和肝脏受损，是妊娠期禁忌的药物。罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素等尚缺乏分类资料，应慎用。庆大霉素、卡那霉素、链霉素为C或D类，为听神经毒性及肾损害。孕期避免应用。喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等均属C类，在动物实验中发现可引起软骨坏死。孕期避免应用。氯霉素（C类）：可导致新生儿“灰婴综合征”。孕期避免应用。四环素（D类）：对母婴均有危害，是典型的致畸药物，可损坏肝脏、肾脏，引起胎儿骨骼发育异常。孕期避免应用。磺胺（C类）：可与胎儿血清胆红素争夺血清蛋白，生后发生高胆红素血症。孕期避免应用。利福平（C类）：可引起死胎、脑积水、肢体畸形。孕期避免应用。二、抗病毒药无环鸟苷（C类）：是抗疱疹病毒药物，包括单纯疱疹、带状疱疹及巨细胞病毒。尚无早期妊娠用药的报道，妊娠中、晚期用药报道无不良影响，但不用于治疗一般的粘膜皮肤疱疹，仅用于威胁生命的全身弥漫性感染。阿糖腺苷（C类）：对孕妇用药后的影响研究较少。利巴韦林（X类）：是目前常用的广谱抗病毒药物，有致畸作用，孕期禁用。金刚烷胺（C类）：可致畸，孕期一般不用。三、抗过敏药安其敏、苯海拉明均属C类在妊娠早期可导致胎儿肢体缺损、腭裂或新生儿黄疸、呼吸抑制，孕期避免使用。氯苯那敏为B类，孕期可选用。四、解热镇痛药非那西丁属X类，孕早期大剂量应用对胚胎有致畸影响，可致神经系统、骨骼和内脏畸形。阿斯匹林为C类，但如晚期大量使用，则为D类，引起肝功受损、凝血因子缺乏及颅内出血。布洛芬、扑热息痛为B类，副作用小，安全性高，目前报道孕妇使用解热镇痛药宜选用扑热息痛。麻醉性止痛剂：不论即刻的短时应用或长时应用，均可迅速经过胎盘影响胎儿。五、镇静安定药长期服用氯丙嗪（C类）可致胎儿视网膜病变氟哌啶醇（C类）可致胎儿四肢畸形眠尔通、地西泮和利眠宁均属D类，可致胎儿畸形。镇静药常用于治疗恶心、呕吐。分子量小又为脂溶性，能很快通过胎盘，由于胎儿排泄功能较差，药物积聚在心脏较多，可引起胎儿心率减少，高胆红素血症，肌张力减低，低体温等。六、抗癫痫药几乎所有的抗癫痫药物都能很容易地通过胎盘，孕妇应用抗癫痫药物可增加胎儿畸形发生率。苯妥英钠、去氧巴比妥、苯巴比妥均属D类，孕早期可致心血管畸形、唇腭裂、骨骼和外生殖器发育异常，孕晚期造成新生儿窒息。苯妥英纳综合症：母体在妊娠早期服用苯妥英钠，引起胎儿畸形。表型特点：腭裂，四肢短小，肾畸形及脑积水，鞍鼻等畸形。鉴于癫痫频繁发作对孕母及胎儿均能造成严重后果，若为控制、缓解病情，应用苯妥英钠还是利多弊少。七、抗糖尿病药甲磺丁脲和氯磺丙脲属C类能引起死胎、新生儿死亡或多发性畸形和兔唇。胰岛素(B类)也可引起胎儿畸形。但孕妇患糖尿病时疾病本身也可造成胎儿畸形，故该类药物是否引起畸形，尚待证实。妊娠时糖尿病须用胰岛素控制，否则易出现各种危害磺脲类降糖药可刺激内源性胰岛素的产生与释放，妊娠末期应用可增加新生儿低血糖的危险性，妊娠时不用八、抗甲状腺药甲状腺素穿过胎盘的量较少，对母婴无其它不良影响；丙硫氧嘧啶、他巴唑、卡比马唑均属D类，可影响胎儿甲状腺功能，导致死胎、先天性甲状腺功能低下或影响胎儿脑和骨的发育。孕妇长期应用碘化物（含碘化物的祛痰药），可致胎儿先天性甲状腺肿，并合并甲状腺功能低下及智力低下，避免长期使用此类祛痰药放射性同位素碘可穿过胎盘集中到胎儿的甲状腺上，大量抑制功能，小量致甲状腺癌，妊娠期禁用此药九、激素类药物雌激素：雌激素往往作为保胎药用于孕妇。早期服用雌激素，会男胎女性化、内脏畸形、脑积水、眼耳发育不全、四肢缺损或短肢；娩期服用雌激素，出现女婴在青春发育期可发生阴道癌、宫颈癌等。黄体酮（孕激素）：可造成女婴男性化，男婴尿道下裂。在早期妊娠时应用己烯雌酚，小儿长大至青春期后可能发生生殖器多发性疾病或畸形。雄激素：雄激素中的睾丸酮可使女性胎儿的外生殖器男性化。口服避孕药——可致胎儿生殖器官畸形。如女胎男性化，阴蒂肥大，阴唇融合，男胎尿道下列等畸形。早孕期服大量避孕药可致多器官畸形及染色体畸变。肾上腺皮质激素——在妊娠14周以前，如果大剂量或持续应用肾上腺皮质激素，可引起死胎、早产、兔唇、腭裂、无脑儿等畸形。糖皮质激素：在妊娠14周内大剂量应用，可引起死产、早产和颚裂。此类药物有地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松及强的松等均为C类。十、维生素孕期服用维生素A过量可致骨骼发育异常、唇腭裂或先天性白内障，属X类。维生素D过量引起新生儿高血钙、智力障碍，维生素K过量引起新生儿高胆红素血症，均属C类。目前认为维生素中叶酸、VE、VC、VB1、B2及B6是属于最安全的A类药物。十一、抗癌药大多数的抗癌药物影响蛋白质及核酸的合成，导致无脑儿、脑积水、唇颚裂、肾及输尿管缺损、四肢及眼畸形。有氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、噻替哌等药物均属X类。更生霉素为C类，环磷酰胺属D类。十二、心血管药物血管加压药物均能减少子宫的血液循环，妊娠时最好少用。心得安：近年来有些报告妊娠或分娩时应用后发生胎儿宫内生长迟缓，新生儿呼吸抑制，产程延长，新生儿低血糖及心率过缓症，建议凡是产母用过药者新生儿应加强监护。十三、氯噻嗪利尿剂FDA分类为C类本药有较强的利尿和排钠作用孕妇如果患有心脏病，适量应用本药利尿还是妥当的，孕高症患者，尤其是孕高综合征患者应慎用。十四、硫酸镁导泻利胆，血压下降，抑制子宫收缩，消化系统的X射线造影剂。镁离子穿过胎盘很快，胎儿排镁的速度较慢。镁可抑制中枢神经系统及阻断神经肌肉结合点，用药不过量则对胎儿无危害十五、抗凝药肝素：具有抗凝、抗栓和促纤溶，抗炎，调节细胞增殖，扩张血管与降压等作用。肝素分子大，负电荷强，不易通过胎盘。香豆素衍生物：则可顺利通过胎盘，且不论妊娠早期或晚期使用对胎儿都能造成危害。对必须用抗凝药的孕妇，在早孕及最后几周不用香豆素而改用肝素十六、酒精酒精可迅速通过胎盘进入胎儿体内，胎儿肝缺少酒精脱氢酶故排泄较慢，易于蓄积。长期用酒精可引起“胎儿酒精综合征”，其特点是：小头、特殊面容、小眼裂、面部发育不全，出生前后生长迟缓及智力低下。研究数据：儿童酒精中毒综合征在造成儿童智力落后的病因上位于21-三体型、神经管畸形之后的第三位孕妇大量饮酒，围产期婴儿死亡率增加7-10倍；孕妇大量饮酒，小儿出生后有58%的儿童智商低于85，19%低于70。对胎儿和新生儿有不良影响的常用药物①中枢神经系统药物：苯巴比妥、苯妥英钠、安定、吗啡、氯丙嗪②内分泌系统药物：甲状腺素、抗甲状腺药、甲磺丁脲、氯磺丙脲③抗菌药：青霉素类、磺胺