第三章++酰化反应

Chapter3

酰化反应定义:在有机分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入酰基的反应酰基引入方式:(1)直接1(2)

间接(首先引入酰基等价体,经处理给出酰基)2酰化反应的难易由被酰化物结构和酰化剂(acylatingagents)活性决定总的来说：本章主要讨论O,N,C

上的酰化反应(活性酯和活性酰胺除外)3§3.1O-酰化反应醇的O-酰化反应

primaryalcohol>secondaryalcohol>tertiaryalcohol1.羧酸(carboxylicacid)为酰化剂羧酸与醇形成酯的反应为AAc2,反应为可逆反应(reversiblereaction),需打破平衡以提高收率。4反应机理5(1)质子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOHetc.(2)Lewisacid

催化(避免双键的分解或重排）6（3）DCC

法（dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）7(4)Mitsunobu反应利用偶氮二羧酸二乙酯（diethylazodicarboxylate,DEAD）和三苯瞵反应用以活化醇来制备羧酸酯8910112.

羧酸酯(ester)作为酰化剂Transesterification,reversiblereaction:i)acidorbasecatalysisii)removeformedalcohol12Acidcatalysis(Bronstedacid(H2SO4,TsOH),Lewisacids)13Basecatalysis(RONa,organicbases)14为了提高酯的酰化能力，开发了许多酰化能力比较强的活性酯，以用于合成较为复杂的化合物，如肽、大环内酯等，这里重点介绍几类活性酯。15(1)羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）1617(2)

羧酸吡啶酯18(3)

羧酸三硝基苯酯（一锅煮合成法

onepotsynthesis）19（4）

羧酸异丙烯酯（用于大的立体位阻大的羧酸）20（5）1－羟基苯并三唑（HOBt)的羧酸酯（温和条件下面反应）213.

酸酐(anhydride)为酰化剂酸酐为一强酰化剂，酰化反应多在酸或碱催化下进行，但由于大分子酸酐难以制备，所以发展了混合酸酐酰化剂。

22（1）羧酸－三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸，但不适用于对酸敏感的化合物）23（2）

羧酸－磺酸混合酸酐（酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化）24（3）羧酸－磷酸混合酸酐（一锅法,

反应条件温和）25(4)

其他混合酸酐

羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力。26274.

酰氯（Acidchloride）为酰化剂酰氯的酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化。反应中有HCl生成，故需用Py,TEA,DMAP,TMEDA等有机碱或Na2CO3等无机碱来中和，其中吡碇类碱还具催化作用。2829dl-alcohol1

2

yield

eeyield

ee449749843877407934554251消旋醇的拆分(resolution)采用光学活性胺为催化剂，则消旋醇可发生不对称酰化，从而得到手性醇。305.

酰胺（Amide）为酰化剂很多活性酰胺用于酰化反应，其中羧酸与碳酰二咪唑（N,N’-carbonyldiimidazole,CDI)形成的活性酰胺是较常用的一个。这些酰化剂在与醇作用时需加入碱以加快反应。31326.

乙烯酮（Ethenone）为酰化剂烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐,具很强的酰化能力。但多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮，因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。33二.酚（Phenol）的酰化1.

酰氯为催化剂（碱性条件，以中和HCl）总的来说，酚羟基由于受芳环的影响，使羟基氧的亲核性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂，如酰氯，酸酐以及一些特殊的试剂来完成这一反应。34352.

酸酐为酰化剂36

3.其他酰化剂37§3.2

N-酰化反应一.脂肪胺N－酰化一般而言，胺的亲核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反应机理类似于醇的酰化，分为SN1和SN2，由酰化剂决定，大多数以SN2进行。因此，胺的碱性的提高有利于加快反应，而位阻大的胺则降低反应速度。381.

羧酸为酰化剂羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意：胺与羧酸成盐后亲核能力下降）。高温下脱水的目的是打破平衡，但对热敏感的化合物则不适用于此法。39为避免高温反应，可加入缩合剂，如DCC，机理与酯化中相似，在此不再讨论。但该试剂有一缺点，就是光活性的氨基酸酰化时易发生消旋化。为克服这一缺点，开发出活性的磷酸酯，这里介绍其中的一个——BDP。40412.

羧酸酯为酰化剂没有活化的酯与胺反应需再较高的温度下进行，也可用强碱（如NaH,NaNH2,n-BuLi等）或Lewisacid来催化此反应。42活性酯法(1).羧酸与羟基胺类所形成的酯：反应条件温和，并且光活性物质几乎不发生消旋化。43(2).

羧酸异丙烯酯

443.

酸酐为酰化剂45为提高酰化剂的酰化能力，以使反应在温和的条件下进行，常采用混和酸酐法。(1).

羧酸－磺酸混合酸酐46TotalsynthesisofhirsutellideA,T.L.

2005,46,4377(2).

羧酸－磷酸混合酸酐47(3).

羧酸－碳酸混合酸酐484.

酰卤为酰化剂必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤化氢可采用过量胺或加入有机碱，有些可加入无机碱。495.

酰胺为酰化剂酰胺类酰化剂通常使用活性酰胺，而羧酸与碳酰二咪唑（CDI)反应形成的活性酰胺是一个常用的活性酰化剂，它以胺的酰化反应具有较好的收率，且光学活性物质消旋化倾向低。50二.芳香胺的N－酰化芳胺的亲核性比脂肪胺小，故芳胺的N－酰化通常用酸酐，酰氯等强酰化剂。在酰化过程中亦可加入金属钠或氨基钠等强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子以增大其亲核性，使酰化更容易进行。51选择性酰化：用作保护基：52混合酸酐,活性酯以及活性酰胺也可用作芳胺的酰化53§3.3C-酰化反应一.芳烃的碳酰化1.Friedel-Crafts酰化反应

定义：酰氯、酸酐、羧酸等酰化剂在Lewis酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮反应，称作

Friedel-Crafts酰化反应。并非所有的碳原子均可进行酰化，一般来说，芳烃、烯烃、羰基化合物的a-位可进行碳酰化。54Mechanism：5556反应影响因素：(1).

酰化剂

脱羰基的可能性（酰卤中酰基的a位为叔碳原子时）常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，就酰卤而言，催化活性为：酰溴>酰氯>酰氟（AlX3催化）

57

连续反应的可能性（当酰化剂分子中羰基的b,g,d位含有卤素、羟基以及含有a,b-不饱和双键等活性基团时）58

成环难易度（六元环>五元环>七元环）59

当羧酸作为酰化剂时，可制备成混合酸酐以提高酰化能力60(2).

被酰化物的结构芳核上给电子取代基可促进反应，且酰基主要进入对位，当对位已被占据则进入邻位。如果取代基为烷氧基，在酰基进入邻位的同时，可发生脱烷基化反应。6162当芳核具吸电子取代基，一般不易发生F－C

酰化，因此，当芳核引入一个酰基后，一般难于引入第二个酰基。例外：如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基，不但可抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能于芳环共平面，由于电子轨道相互不能重叠，因而显示不出酰基的钝化作用，这样也有可能引入第二个酰基。63

(3).

催化剂同理，多p芳环如呋喃、噻吩、吡咯等易于发生环上酰化，而缺p芳杂环如吡啶、嘧啶、喹啉等则难于进行酰化。一般以酰氯和酸酐为酰化剂时，多选用AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸，而以羧酸为酰化剂时，则选用HF、H2SO4、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸以及多聚磷酸等质子酸为催化剂。对于某些易于分解的芳杂环，应选用活性较小的BF3、BBr3或SnCl4等弱催化剂。64由于Lewis

酸与反应物醛酮可生成复合物，因此，当用酰氯作为酰化剂时，需等摩尔的Lewis

酸，而用酸酐时则用2mol以上的催化剂。但新型的三氟甲磺酸盐催化剂如CuOTf和Tb(OTf)3，催化量即可完成反应。65(4).

溶剂常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯与AlCl3可形成复合物，反应为均相，但活性降低。662.HoeschReaction

(了解）定义：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺,再经水解得到芳香酮的反应。673.Vilsmeier-Haauc(Haack)Reaction定义：以N－取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用下，在芳核（或杂环）上引入甲酰基的反应称Vilsmeier-

Haauc(Haack)Reaction。68机理：6970适用范围：该反应适用于核上电子云密度较高的芳香化合物，如二烷基胺、酚、酚醚、多环芳烃以及富电子杂环化合物如呋喃、吲哚等。71说明：(1)催化剂除POCl3外，还可用COCl2,SOCl2,(COCl)2等，其中POCl3最常用；

(2)当用除DMF外的其他酰胺，则得到相应的酮；

(3)富电子的烯烃也可进行Vilsmeier-HaaucReaction。724.Reimer-TiemannReaction定义：将酚及某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液和过量的氯仿一起加热形成芳醛的反应，称为

Reimer-TiemannReaction。Mechanism：7374特点：产物为邻、对位混合物，以邻位产物为主。该反应收率普遍不高。75二.烯烃的C－酰化烯烃与酰氯在三氯化铝存下可发生C－酰化反应，亦可把它看成是脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反应。加成的方向服从马氏规则，酰基优先进攻氢原子较多的碳原子上7677采用烯基硅烷及烯丙基硅烷作为底物所进行的酰化反应，则酰化的部位及双键的定位均具有区域专一性。78三.羰基化合物a位C-酰化1.

活性亚甲基化合物的C－酰化79TheAcetoaceticEsterSynthesis80TheMalonicEsterSynthesis

812.

酯的a位C-酰化(1).ClaisenCondensation定义：羧酸酯与另一分子具有a－活泼氢的酯进行缩合的反应称为Claisen缩合反应。Mechanism:82影响因素:

TheSelectionofBase通常用醇钠，但对那些a位只有一个氢的酯，需用更强的碱，如：Ph3CNa,NaH,NaNH2等。83

TheSelectionofEsters-----CrossedClaisenCondensation选用相同的酯，产物单一；当用不同的酯，如果两种均含有a位活泼氢，产物复杂，无合成意义；如选用其中一个酯不含有a位活泼氢，像甲酸酯、碳酸酯、草酸酯以及芳基甲酸酯，并通过合适的实验操作来减少含有活泼氢酯的自身缩合，这样产物较为单一。8485(2).DieckmannRXN(Intramolecular

ClaisenCondensation)

Regiochemistryissues:

Generallyspeaking,sixmemberring>fivememberring

KineticvsThermodynamicControl86

StericEffect873.

腈(Nitriles)的a位C-酰化884.

酮

(Ketones)

的a位C-酰化机理：与ClaisenRXN

类