刘嘉茵-辅助生殖技术的黄体支持-2012-7-北京

辅助生殖技术的黄体支持南京医科大学第一附属医院临床生殖医学科刘嘉茵ART的胎儿丢失率增加20-45%血液中孕酮水平排卵前1ng/ml

黄体期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/mlScottetal.1991.黄体-胎盘的“接力”22ART周期的黄体功能不足的原因ART促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间；ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用；取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少；ART诱导排卵与流产的相关性常规IVF促排卵方案募集多个卵泡发育在刺激周期黄体期的孕酮水平

(Macklonetal,2006）自然周期黄体期的种植窗（WOI）IVF刺激周期影响子宫内膜的接受性通常，70%的选择移植的胚胎是种植失败的，其中至少50%的失败是由于内膜失去了接受性。NorwitzERetal.N.Engl.J.Med.2001,345,1400–1408.在ART周期,卵巢刺激影响了正常的黄体功能，观察到种植窗改变和移动。C.Bourgain,etal,Hum.Reprod.Update2003,9:515–522.B.A.Lessey,etal,Hum.Reprod.2000,15(Suppl.6):39–50.许多研究已经证明刺激周期内膜的接受性下降，特别是卵巢对Gn高反应的患者。低雌激素可以使内膜维持一个较好的接受状态，但大剂量雌激素则不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinol

Metab.2003,14:236–242Simo´nC,TrendsEndocrinol

Metab200314:197–199自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达基因芯片方法对自然周期和刺激周期黄体期和种植窗子宫内膜的调控因子表达分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表达是很相似的。但是在LH/HCG+7的种植窗阶段基因表达有很大差别。Horcajadas

etal.JClin

Endocrinol

Metab,November2008,93(11):4500–4510刺激周期和自然周期子宫内膜的细胞因子环境自然和刺激周期内膜基因的差异性表达这些研究结果提示，在特定的时段中，COH的子宫内膜达不到“接受”状态。COH内膜的细胞结构在种植窗期并没有建好。显然这是对胚胎种植是有害的。在延迟表达的基因中，VEGF和MAP2K1基因在调节聚类分析的正中位置，提示内膜异常的血管化和蜕膜化功能，关系到一系列的内膜事件。Horcajadas

etal.JClin

Endocrinol

Metab,2008,93(11):4500–4510黄体期孕酮支持针剂黄体酮阴道黄体酮口服黄体酮ART的黄体支持策略针剂黄体酮注射的利弊效果最好20~50mg/天，生理性血浆水平疼痛偶有局部感染脓肿发生偶有局部皮肤过敏需要护士或丈夫帮助注射5例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎阴道用黄体酮对子宫的渗透使用后4小时Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小时阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg，每天2次。阴道胶冻（Crinone8%)90mg，每天1次。微粒化孕酮制剂100mg，每天3次。肌注vs

阴道黄体酮持续妊娠率的比较Zarutskieetal.Fertil

Steril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa

Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00)

Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17)

DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.阴道vs

肌注黄体酮血清水平的比较Mitwallyetal.Fertil

Steril.2010.肌注和口服黄体酮的药代动力学肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持24小时肌肉注射孕酮

10mg

25mg

50mg血浆浓度

7ng/mL

28ng/mL50ng/mL口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高微粒化黄体酮

100mg200mg300mg最高血浓度

17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期

18.3±3.3小时16.8±2.3小时16.2±2.7小时黄体期雌激素添加:

P+E2

vs

P

(Gelbayaetal,2008)

对垂体不产生抑制，口服方便；每次10mg，每天2~3次，可于排卵后服用，直至孕3个月左右。可以和雌激素和/或HCG联用。可以于孕13周~37周应用防止早产。

地屈孕酮（达芙通）IVF治疗中的黄体支持临床结果分析一个大样本的系统分析对比HCG,P(天然或合成),P+HCG,P+E,P+GnRH激动剂方案在IVF中的黄体支持作用。结果提示黄体酮的应用是最好的黄体支持的药物。妊娠结局和活产率与黄体酮应用的途径和持续时间无关。添加HCG或E2没有增加治疗效果。合并使用GnRH-a可以改善活产率。vanderLindenM,etal,CochraneDatabaseSystRev.2011,5(10):009154GnRH

-A周期采用GnRH-a触发排卵在GnRH

-A周期联合GnRH-a触发排卵，可以明显降低OHSS的发生。GnRH-a触发LH和FSH峰值，有效促进排卵和卵母细胞的成熟，获得的M-II卵增多。但是妊娠率、种植率低于常规GnRH-a降调方案的IVF周期，流产率也增加。但不影响冻胚复苏周期。GnRH-a触发排卵明显损害黄体功能，降低内膜接受性。GnRH-A联合GnRH-a的黄体支持方案是研究的热点，需要更多的临床RCT研究证据。OrvietoR，ReproductiveBioMedicineOnline,2012Humaidan,Petal,Reprod.Biomed.Online2012,24:134–141GnRH-a激发后的LH峰值Humaidan

Reprod

BiomedOnline,2006,13(2):173-178.hCG12hourshCG35hours4h020hHumaidanetal.2006.GnRH-A联合GnRH-a触发排卵的HCG补救对GnRH-a触发排卵的黄体支持方案大剂量黄体酮+雌激素的黄体支持。取卵当日起1000~1500IU/天的HCG注射。HCG1000IU取卵当日注射，继后黄体酮+雌激素应用。新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用

2006年1月-2006年5月

A组B组

(60mg黄体酮）（40mg黄体酮+20mg地屈孕酮）

周期数n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年龄31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基础FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎数2.16±0.572.16±0.52NS

种植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流产率8.5%4.8%NS

江苏省人民医院生殖中心新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黄体酮20mg地屈孕酮10mg+黄体酮20mg地屈孕酮10mg+黄体酮40mg周期数9531431823年龄29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基础FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎数1.94±0.311.97±0.361.99±0.38种植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%临床妊娠

(%)50.79%51.05%43.39%流产率(%)7.02%12.33%13.27%江苏省人民医院生殖中心新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持的应用

2010年5月-2010年8月

黄体酮20mg+达芙通20mg安琪坦300mg+达芙通20mgP周期436149NS年龄30.4±4