晚期乳腺癌治疗

晚期乳腺癌的治疗

高炳宗2016-2-26概述乳腺癌已成为全球妇女首发恶性肿瘤，我国为乳腺癌低发国家，发病率为16.39/10万，死亡率4.51/10万（2000年），为全球最低，发病率呈逐年上升趋势，死亡率有下降趋势。根据中国肿瘤登记中心发布的《2013中国肿瘤登记年报》统计，乳腺癌位居女性恶性肿瘤第一位，每年新发病例约21万。文献统计30%的乳腺癌患者在初诊时就诊断为转移性乳腺癌；可手术病变在根治术后或改良根治术后50%的病人最终会出现远处转移；远处转移中20%为多个器官受累，单个器官转移病人中，骨转移占50%左右，肺或胸膜占30%左右，肝转移小于5%。晚期乳腺癌治疗以内分泌治疗为主，但对某些特殊部位的转移，如骨转移和脑转移仍以姑息性放射治疗为首选手段。晚期乳腺癌是否需要原发灶局部治疗？印度孟买Tata纪念医院Rajendra

Badwe教授和他的同事在2005年到2013年间开展的前瞻性、随机、对照试验共入组了350例患者。入组病例来源于计划接受蒽环类为基础的化疗的初诊转移性乳腺癌患者。在6个周期的化疗后出现肿瘤客观缓解的患者被随机分至LRT或非LRT的研究组内。根据雌激素受体(ER)状态、转移部位（内脏转移或骨转移或二者兼具）和转移灶的数量(<3vs>3)对患者进行分层。LRT组中的患者接受手术（保乳或乳房切除加腋窝淋巴结清扫）之后根据标准辅助指南进行RT。非LRT组妇女未进行手术或RT，就直接开展随访。如果有指征，两组患者在最后一轮化疗后，均接受标准的内分泌治疗。常规随访时进行临床评估。主要的终点是总生存(OS)。LRT

和非LRT臂的中位OS是分别是18.8和20.5个月

(HR=1.07,95%CI=0.82-1.40,p=0.60)，对应的两年OS分别是40.8%

和

43.3%。在Cox回归模型进行校正后，LRT和非LRT组中患者OS没有显著差异(HR=1.00,95%CI=0.76-1.33,p=0.98)。

结论：接受或不接受LRT患者的总生存并没有差别。晚期乳腺癌全身治疗（2015NCCN）更新要点1.乳腺癌转移患者，应对转移灶再次活检以确定ER/PR及HER-2状态。如果无法安全取得活检样本，则按照原发肿瘤的ER/PR及HER-2检测结果治疗。2.唑来膦酸的最佳使用方案是1月1次，持续12个月后减为3月1次。3.有限的研究显示，ER、HER-2阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后病人中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼，在无进展生存期（PFS）方面有所获益，但无证据显示总生存期（OS）延长。4.已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者，可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案，同时结合或者不结合细胞毒药物（如长春瑞滨、紫杉醇）。病情检查与评估

1.怀疑乳腺癌复发或转移患者，建议行胸部CT和腹部±骨盆CT或MRI检查。2.患者有中枢神经系统症状时，建议行脑部MRI检查。3.当PET/CT在PET和CT两部分都清楚提示骨转移时，可不必行骨扫描或氟化钠PET/CT检查。4.专家组不推荐使用氟化钠PET/CT作为乳腺癌复发转移的检查手段，除非其他检查不能明确评估目前病情。5.初次复发与疑似转移的病灶需再行组织活检。6.对遗传性乳腺癌高风险患者应进行遗传咨询。7.由于原发肿瘤ER/PR及HER2检测可能存在假性结果，因此建议再次检测转移灶ER/PR及HER2状态，特别是在初始未知或初始阴性或未过表达的情况下。局部

/

区域复发治疗1.局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。如最初未接受放射治疗，于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。必要时先予全身治疗，达到最佳缓解率后再行手术切除。2.对于初治局部病灶切除术的局部复发患者，行全乳切除术+腋下淋巴结清扫。3.区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。4.局部治疗后应继续全身治疗。骨转移的治疗骨转移是乳腺癌最常见的远处转移，其发生率为49%-60%，骨转移本身一般不直接构成生命威胁，但造成的骨相关事件会导致患者极度痛苦，严重影响他们的生活质量。因此对骨转移的治疗具有重要意义。1.对于预期生存期≥3个月、肌酐＜3mg/dl（265.2umol/l）的乳腺癌骨转移病人，应在常规化疗、内分泌治疗的方案中加入地诺单抗、唑来膦酸或帕米膦酸二钠抗骨质破坏，特别是溶骨性骨转移和/或承重骨骨转移的患者（一类推荐）。2.对于溶骨性骨转移，唑来膦酸优于帕米磷酸。3.研究显示双磷酸盐药物和地诺单抗的使用有可能导致下颌骨坏死（发生率约5.48%），较差的口腔基础健康状况或用药期间的牙科手术是已知的危险因素。因此建议患者在接受上述药物给药前，进行牙科检查与预防性处理，并在治疗期间尽可能避免牙科操作。4.没有研究显示双磷酸盐或地诺单抗的使用对总生存期有影响。5.服用双磷酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素D，每日剂量为：钙1200-1500mg，维生素D3400-800IU。6.目前的研究数据支持双磷酸盐的治疗时间为2年。内分泌治疗ER和/或PR阳性的晚期乳腺癌患者适合内分泌治疗，主要包括非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体下调剂（氟维司群）；对于大多数接受他莫昔芬治疗的绝经前晚期乳腺癌患者，卵巢去势或切除配合内分泌治疗方案也是合适的选择。1.近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经前患者，建议卵巢去势或切除，依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗；1年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者也可给予SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）治疗。2.近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展；1年内未接受内分泌治疗的绝经后患者，建议予芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）或SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）或SERDs（氟维司群）治疗。3.由于ER/PR检测存在假阴性可能，因此非内脏转移或无症状内脏转移瘤的乳腺癌转移患者即使激素受体阴性仍可考虑采用内分泌治疗，特别是临床特征提示激素受体阳性可能的患者（如长无病生存期、局限的复发灶、进展缓慢的病灶、高龄等）。4.一项三期临床试验表明500mg氟维司群对比250mg剂量在无进展生存期（PFS）上有获益（HR0.8），最终分析结果显示中位总生存期（OS）延长4.1个月（26.4：22.3），死亡风险降低19%（HR0.81）。5.对于曾接受抗雌激素药物治疗并且用药时间不超过1年的绝经后乳腺癌复发患者，有证据支持使用AI作为一线治疗方案。6.乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导通路的激活。一项意向性分析显示他莫昔芬联合依维莫司（飞尼妥）对比他莫昔芬单药在治疗内分泌药物耐药的患者有较大优势（PFS8.5m：4.5m）。但在另一项BOLERO-2试验中，来曲唑联合依维莫司对比来曲唑单药的结果无差异。两项实验结果不一致的原因未知，可能与病人之前接受的内分泌治疗程度和药物种类有关。7.BOLERO-2试验显示依西美坦联合依维莫司能够显著延长绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者的PFS。专家组强烈建议符合BOLERO-2入组标准的患者采用上述方案治疗。化疗及靶向治疗

指南建议激素受体阴性、转移灶不局限于骨头或软组织并且有明显症状，或激素受体阳性但内分泌治疗无效的乳腺癌晚期患者可以接受化疗。1.单药方案中，艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类