出血性疾病总论（hemorrhagicdisorders）

出血性疾病总论

（hemorrhagicdisorders）华西医院血液科牛挺教授

博士生导师tingniu@2017-04-11Case1

45y/M，舌体癌切除术，手术中输红细胞悬液4000ml，术后出血不易止，凌晨2时急会诊。Case2

28y/F，妊娠40周，血小板数5×109/L，入华西二院产科，急会诊。Case3

38y/M，重型血友病A，入骨科拟行“左大腿血肿清除术及左膝关节置换术”，围手术期处理。Case4

32y/F，脑膜瘤，神经外科手术治疗，术前出凝血指标正常，手术中出血不易止，急会诊。Case5

30y/F，风心病，二尖瓣换瓣术后，华法林长期抗凝，准备怀孕，指导药物治疗。出血性疾病的定义正常的止血机制凝血机制抗凝与纤维蛋白溶解机制出血性疾病的分类出血性疾病的诊断出血性疾病的治疗出血性疾病的定义

出血性疾病（hemorrhagicdisorders）是指由于血管壁异常、血小板数量/质量改变、凝血和抗凝血功能障碍引起的以自发性出血或轻微外伤、手术后出血不易止或过多为临床特征的一类疾病，分为遗传性和获得性。正常止血机制两个方面四个因素凝血机制抗凝机制血管壁（vesselwall）血小板（platelet）凝血系统（coagulationsystem）抗凝及纤溶系统(anticoagulantandfibrinolyticsystem)正常止血机制Primary—ISecondary—IIBloodvessels&

PlateletsCoagulationfactors&

Fibrinolyticagents正常止血机制正常止血机制Vascularwall：血管收缩→血流缓慢EC表达并释放vWF→PLT粘附聚集血管损伤→胶原暴露→启动内源性凝血TF释放→启动外源性凝血释放t-PA→启动纤溶系统EC表达及释放TM→启动抗凝系统(APC)正常止血机制Platelet:保持血管内皮完整性粘附（Adhesion）：需有vWF、GPIb聚集（Aggregation）：通过GPⅡb/Ⅲa与fibrinogen结合→聚集→白色血栓释放（Secretion）：释放5-HT、TXA2、ADP；Ca2+、PF3等→血管收缩、PLT聚集、凝血vWFvWFvWF正常止血机制

——PlateletadherenceGpIbcollagenvWFIIIaIIbIIIaIIbGpIbvWFDensegranuleIIIaIIbADPADP正常止血机制

——PlateletaggregationIIIaIIbIIIaIIbIIIaIIbFibrinogenEDDDDensegranuleAlpha-granuleLysosomeADPß-thromboglobulinPlateletfactor4Platelet-derivedGrowth

Factor(PDGF)FibrinogenFactorVHydrolase正常止血机制

——Plateletreleasefunction正常止血机制血小板的止血作用：粘附、聚集、释放、变形→白色血栓（primaryhemostasis）释放TXA2→PLT聚集、血管收缩而止血PF3及FⅢ

→外源性凝血活化PLT与HMWK和PK→激活Ⅻ、Ⅺ（内源性凝血）释放TM→血块收缩→挤出血清→稳定血栓凝血机制凝血因子（coagulationfactor）：

Ⅰ→XIII

，共12种，除Ⅳ为Ca+离子，均为蛋白质产生部位：主要是肝脏维生素K依赖因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

储存稳定性：FⅤ、FⅦ、FⅧ不稳定

IIaCa2+

VIII---------------VIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaV——————————————VaCa2+正常凝血过程（瀑布学说）

PF3

磷脂

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白

[内源性途径]胶原等带负电荷表面PKa

PKXII——————XIIaHMWK[外源性途径]组织损伤释放组织因子（III）XIXIa

IIaIXIXaVIIa

VIIXIIIXIIIa参加因子：X

Xa（凝血旁路）

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3、磷脂123正常止血促凝因素

抗凝因素血管壁

纤溶系统血小板抗凝血酶III凝血因子活化蛋白C(APC)TFPIV血管损伤IX

IXaXIXIaX

XIIXIIa组织损伤组织因子VIIa

VIIX

ⅡⅡa内源性途径外源性途径ATⅢAPCTFPIXaⅧ抗凝与纤维蛋白溶解机制

抗凝系统：抗凝血酶-Ⅲ

（AT-Ⅲ）:生理性抗凝活性75%，肝脏及内皮细胞生成肝素（heparin）：肺或肠粘膜肥大细胞合成,与AT-Ⅲ抗凝密切相关抗凝与纤维蛋白溶解机制

——ActionmechanismofheparinHeparinAT

IIIThrombin抗凝与纤维蛋白溶解机制蛋白C系统（PC、PS、TM）ProteinC(PC)、ProteinS(PS)在肝脏合成为维生素k依赖因子灭活Ⅴa、Ⅷa血栓调节蛋白（TM）是FⅡa

的受体TFPI：抗Ⅹa、TF/Ⅶa复合物抗凝与纤维蛋白溶解机制纤溶系统：1.纤溶酶原（PLG),生成于脾、上皮细胞及肾脏等2.纤溶酶原激活物：t-PA(内皮细胞合成）u-PA（尿中分离）3.纤溶酶相关抑制物：抑制纤溶酶及t-PAα2-PI,α2-AP,α1抗胰蛋白酶内皮相关的纤溶过程

纤溶酶原

纤溶酶纤维蛋白多聚体纤维蛋白降解产物

(X,Y,D-dimer)t-PAPAI-1α-抗纤溶酶内皮细胞u-PAXIII出血性疾病的分类血管壁异常血小板数量或功能异常凝血异常抗凝及纤溶异常复合性止血异常出血性疾病的分类

—血小板异常数量异常：减少/增多质量异常GpIbvWFvWFvWFBernard-Soulier

Syndrome（巨大血小板综合征）vonWillebrandDisease,vWD血小板功能异常举例出血性疾病的分类

—血管异常先天性或遗传性：遗传性出血性毛细血管扩张症家族性单纯性紫癜先天性结缔组织疾病获得性

感染过敏性紫癜化学物质及药物营养不良代谢内分泌障碍其他：结缔组织疾病，动脉硬化等出血性疾病的分类

—凝血异常遗传性：

血友病A、B、FⅪ缺乏症;遗传性FⅡ、FⅤ、Ⅶ、X、Ⅰ、XIII缺乏症获得性：肝脏疾病、维生素K缺乏症等

出血性疾病的分类

—抗凝及纤维蛋白溶解异常抗凝物质增多：主要为获得性肝素过量华法林过量肝素样抗凝物质（肿瘤、自身免疫性疾病）蛇咬伤敌鼠钠盐中毒出血性疾病的诊断一、搜集临床资料

病史采集体格检查二、分析临床资料作出临床诊断三、实验室检查（筛选、确诊、特殊）出血性疾病的诊断病史的采集

1.出血的特征

2.出血的诱因

3.基础疾病

4.家族史

5.饮食、营养状况等出血性疾病的诊断（一）出血的体征1.皮肤、粘膜有无出血点、紫癜或血泡2.有无大片的瘀斑3.有无骨关节或肌肉血肿4.有无四肢关节畸形（二）相关疾病的体征出血性疾病的临床诊断PLT/血管性

凝血障碍性瘀点瘀斑深部血肿皮肤粘膜关节、肌肉自发性外伤较多过程短暂可反复发作术后延迟出血终生性女性多见男性多见少有家族史多有家族史出血性疾病的实验诊断一、筛选实验：（一）血管及血小板性出血：出血器出血时间（TBT）：血管完整性、收缩功能、PLT(数量、质量）、vWF血小板计数（BPC）毛细血管脆性实验(CFT)：与PLT数量/质量和血管有关血块退缩(CRT)：与PLT及Fibrinogen有关毛细血管脆性试验,CFT

[方法]血压计袖带上臂加压8min

前臂直径5cm圆圈内计数出血点(SP+DP)÷2

Normalrange:male0-5;female0-10>10abnormal出血性疾病的实验诊断出血性疾病的实验室诊断

出血器出血时间(Templatebleedingtime,TBT)

将皮肤毛细血管刺破后，出血自然停止的时间

Normal6.9±2.1min(<9)血管完整性收缩功能PLT(数量、质量）vWF1mmdeep,5mmlongincision血块PLTTM纤维蛋白网收缩挤出血清血块退缩实验（Clotretractiontest,CRT）参考值30min-1h开始收缩18h-24h收缩完全意义:PLT:quantity,qualityFibrinogen出血性疾病的实验室诊断出血性疾病的实验室诊断

—筛选实验结果分析

出血性质CFTTBTBPCCRT血管性

＋↑正常正常血小板↓

＋/－↑↓不良血小板质量＋/－↑正常

不良血小板减少的检查有无引起血小板减少的确切原因?是,无需进一步检查否骨髓检查巨核细胞进一步检查有无

骨髓浸润、再障等减少其他骨髓成分正常则排除

DIC,TTP,

Drugs,SLE异常则评价

有无原发血液系统疾病正常或增多ITP出血性疾病的实验室诊断（二）凝血障碍的筛选实验Coagulationtime(CT)Activatedpartialthromboplastintime(APTT)Prothrombintime(PT)Thrombintime(TT)Fibrinogen

出血性疾病的实验室诊断凝血时间（CT)全血自然凝固的时间正常为4～12min玻璃接触活化XII反映内源性凝血途径全过程优缺点：敏感性差，价格便宜XIIXIIXVIIIXVIII

活化的部分凝血活酶时间（APTT）XIIactivator

Ca2+Phospholipid(PF3）Plasma参考值30～45s>正常上限10s为延长意义内源性凝血因子缺乏抗凝剂出血性疾病的实验室诊断凝血酶原时间（PT）TissuefactorCa2+

PlasmaⅢⅦⅩⅤⅡⅠReference：11-13sPTINR1.0±0.1意义:外源性因子缺陷因子缺乏遗传性:Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ获得性:维生素K、严重肝脏病抗凝剂:华法林纤溶亢进

出血性疾病的实验室诊断凝血酶时间（TT）ThrombinplasmaⅠReference:16-18s意义:Fibrinogenquantity/qualityFDP↑Anticoagulants:heparin,etc

出血性疾病的实验室诊断出血疾病的实验室诊断

—筛选实验结果判断凝血障碍性出血出血性质CTAPTTPTTTFIB内源性一阶段N/↑↑NNN外源性NN↑NNDIC、肝胆病、抗凝剂等N/↑↑↑↑N

FⅩⅢ缺乏NNNNN

出血性疾病的实验室诊断

——筛选实验结果判断三、纤溶的检查

筛选试验：FDP、D-二聚体（1）FDP、D-D均正常—出血与原发及继发纤溶无关（2）FDP（+）、D-D（-）—原发纤溶（3）FDP（+）、D-D（+）—继发纤溶出血性疾病实验室诊断二、确诊实验：血管异常：血管镜、内皮素-1、vWF、TM血小板异常：形态学、血小板功能实验、PAIg纠正实验：APTT、PT纠正因子含量及代谢产物测定：因子定量、F1+2抗凝异常：AT-Ⅲ，PC、PS测定、FVIII：C抗体、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体纤溶异常：3P，FDP，D-dimer基因分析：遗传性出血性疾病

出血性疾病的治疗一、病因的防治—获得性出血性疾病