Z9-3药物对核糖体中蛋白质合成的抑制-耐药性

走进生活的生物化学

专题九：药物对核糖体中蛋白质合成的抑制耐药性超級細菌Q&A前言上月(99/08)在全球引發高度關注的多重抗藥性「超級細菌」NDM-1，在日本傳出首起感染病例，恐朝台灣進逼。日本一家醫院昨證實，一名五十多歲男子感染了幾乎讓所有抗生素都失效的「超級細菌」。國內雖尚未傳出感染病例，但醫師指，社區已有抗藥性金黃色葡萄球菌和盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌，導致感染者對第一線抗生素無效，長久下來恐出現無藥可用的無敵細菌。

據統計，源自印度、巴基斯坦的NDM-1已在香港在內的十六個國家或地區，造成至少兩百起病例，比利時有一人死亡，傳英國也有五起死亡病例。衛生署疾管局副局長周志浩昨說，大多數國外患者都是去印度時感染，國內目前還未監測到超級細菌。超級細菌襲日恐進逼台灣

全球已奪6命僅2抗生素能擋日本昨證實出現第一起感染NDM-1超級細菌病例，使得這種最早於前年出現在南亞印度和巴基斯坦等國的細菌，至少已攻陷全球16個國家或地區，逐步朝台灣逼近。全球至少有200人感染NDM-1超級細菌，其中6人死亡。Fig:GlobalspreadoftheNewDelhimetallo-beta-lactamaseencodinggene(NDM-1).什麼是NDM-1超級細菌感染示意圖超級細菌Q&A

什麼是NDM-1NDM-1是一種能寄宿於多種細菌存活的酵素，帶有NDM-1的細菌就會對抗生素產生抗藥性。NDM-1最常見的宿主是大腸桿菌與克雷伯氏肺炎桿菌。感染途徑為何？尚未確定，但它最早出現在南亞的印度和巴基斯坦，當地病例多是在醫院接受外科手術等侵入性治療的病患。超級細菌Q&A感染後有何症狀？

依其寄宿的細菌而有不同，如附在大腸桿菌會腹瀉、嘔吐或皮膚感染；附在克雷伯氏肺炎桿菌上，有尿道發炎或肺炎等症狀。主要以腹膜炎等腹腔內感染為主，也可能有敗血症、泌尿道感染或手術傷口感染

健康者若帶有該菌，僅存於腸胃道，一旦腸胃道破洞、缺損，細菌恐進入腹腔、血管發病。可以治療嗎？

這類的感染對臨床醫師構成重大挑戰，需併用多種抗生素治療。但有些病株對所有抗生素都有抗藥性，需研發新的抗生素。

老虎黴素（tigecycline）及克痢黴素（Colistin）兩種最後線抗生素仍有效

替加环素，是惠氏公司为解决新出现的、危及全球的抗生素耐药性而研制的一种甘酰胺环素类抗生素。多粘菌素对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。多肽类抗生素具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。超級細菌Q&A

勤洗手醫院應嚴防院內感染，儘早發現及隔離遭感染病患、確實執行傳染控制程序如消毒醫院設備、醫護人員用抗菌皂洗手等。謹慎服用抗生素台中榮民總醫院小兒感染科主任陳伯彥表示，要預防感染抗藥性細菌須勤洗手，醫師能不開立抗生素就別開，用藥後也應查明是哪種細菌並調整用藥。如何防止它散布？超級細菌升為第4級傳染病香港、日本接連傳出病患感染NDM-1超級細菌，國內醫界大膽預估「台灣遲早會有病例」，甚至可能早已登台，只是未被偵測到。衛生署為求謹慎，昨(9/7)宣布最快本周公告NDM-1超級細菌為第四類法定傳染病，醫院若懷疑病患感染，須強制通報，將菌株送交疾病管制局檢驗。

衛生署疾病管制局發言人周志浩昨說，目前已爆出病例的國家包括日本、香港、印度、巴基斯坦、澳洲、比利時、英國、荷蘭、美國、法國等，至少有六人死亡，「多數病患曾在印度、巴基斯坦接受手術等侵入性治療而院內感染，國內尚未監測到此菌。」

台湾法定傳染病分類勤洗手注意個人衛生良好睡眠及飲食減少出入大醫院仍是有效防治傳染疾病的最好方法祝各位健康~細菌具有抗藥性的原因1.製造分解抗生素的酵素或解除藥物之活性

beta-lactamase-分解青黴素類

acetyltransferase-分解氯黴素

kinase-改變胺基醣甘類抗生素2.改變抗生素作用的標的組成或代謝路徑

增加抗生素受質產量

改變核醣體結構

修飾合成細胞壁的酵素,使可以正常合成細胞壁

改變細胞膜上蛋白質結構

抗藥性菌株的歷史1960penicillin-resistantgonococcus1970multi-drugresistantShigellaandSalmonella1980MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus)抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌

(MRSA對其他β-lactams皆具抗性)1980VRE(vancomycin-resistantenterococcus)2002VRSA(vancomycin-resistantS.aureus)全抗藥性AB菌Pandrug-ResistantAB，簡稱PDRABAcinetobacter

baumannii（AB菌）稱為「鮑氏不動桿菌」，革蘭氏陰性球桿菌NewDelhimetallo-b-lactamase1Enterobacteriaceae

NDM-1腸道菌感染症Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsisE.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus细菌耐药性

细菌能抵抗药物作用，使该药物不能达到预期的临床杀菌或抑菌效果自身保护的结果

抗菌药物泛用和滥用的结果住院病人

革兰阴性杆菌的耐药监测NPRS1994~2005China1994-2005年大肠杆菌的敏感率（5084株）ESBL+E.coli耐药率NPRSESBL-E.coli耐药率NPRSESBLβ内酰胺酶1994-2005年肺炎克雷伯菌的敏感率（2798株）1994-2005年阴沟肠杆菌的敏感率（1350株）1994-2005年铜绿假单胞菌敏感率（3764株）2005年铜绿假单胞菌的敏感率（368株）1994-2005年鲍曼不动杆菌的敏感率（2220株）2005年鲍曼不动杆菌敏感率（346株）*病原体不断变迁

？*耐药性快速发展

？为什么?谁之过？细菌耐药性的种类

天然（固有）耐药

由细菌染色体决定，代代相传的性状。获得性耐药

在正常情况下对某种药物敏感的细菌群体中出现的耐药性，由染色体基因突变或耐药基因转移造成。细菌耐药性的种类多重耐药（multidrugresistance,MDR）

细菌同时对多种作用机制不同的药物具有耐药性

交叉耐药（crossresistance）

细菌对某一种药物产生耐药后对其他作用机制相似的药物也产生耐药细菌耐药发生的机理产生灭活酶或修饰药物的化学结构，使之失去抗菌活性阻止抗菌药物到达菌体内抗生素渗透障碍改变菌体内药物作用的靶位钝化酶或灭活酶内酰胺酶根据氨基酸和核酸组成分4组胞外酶，多数可诱导，基因常位于质粒或转座子上金葡菌青霉素酶G菌内酰胺酶染色体介导：AmpC

质粒介导:TEM-1,TEM2超广谱内酰胺酶（ESBL）钝化酶或灭活酶氯霉素乙酰转移酶胞内酶，由质粒或染色体基因编码红霉素酯化酶组成酶，由质粒介导钝化酶或灭活酶氨基糖苷类钝化酶分3类：乙酰转移酶（AAC）

游离氨基乙酰化

磷酸转移酶（APH）

游离羟基磷酸化核苷转移酶（AAD）

游离羟基核苷化一种氨基糖苷类可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的氨基糖苷类由质粒控制1.产生灭活酶

①水解酶：如-内酰胺酶

青霉素型：水解青霉素类

头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。抗生素渗透障碍膜通透性改变膜孔蛋白（OmpF,OmpC）缺陷多向性突变特异性通道的改变脂质双层改变如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药抗生素渗透障碍主动外排抗生素由质子偶联交换产生的质子驱动力介导膜转运系统与ATP结合

喹诺酮类

大环内酯类等泵出菌体外

外排蛋白系统

（细菌细胞膜上）靶位改变青霉素结合蛋白（PBP）PBP数量改变或缺失药物与PBP亲和力降低诱导性PBP的出现靶位改变正常PBP：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4PBP2aPBP-2’MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎链球菌5种相似PBP肠球菌靶位改变万古霉素耐药表型：VanA，VanB喹诺酮类药物的两个靶酶：DNA螺旋酶，拓扑异构酶IV药物靶位的过度表达（1）改变靶蛋白结构如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药靶位改变改变代谢途径

如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA（对氨基苯甲酸）/直接利用叶酸转化为二氢叶酸

细菌耐药性的起源（遗传机制）1、固有耐药的遗传机制2、获得性耐药的遗传机制固有耐药的遗传机制染色体带有编码耐药性的基因，种属特异性决定如青霉素酶基因、氨基糖甙类乙酰转移酶基因等某些细菌特有的细胞壁有效屏障某些细菌外膜上的孔蛋白通透性极低获得性耐药的遗传机制1.染色体基因突变：产生对单种药物的耐药性

突变是自发的、随机的自发突变率：10-10～10-72.耐药基因转移：耐药基因在细菌间扩散

供体菌受体菌耐药基因耐药的主要机理抗菌药物耐药机制•β-内酰胺类细胞壁通性降低，与PBPs亲和力与结合力降低，产

B-内酰胺酶，自溶•氨基甙类摄入减少，产钝化酶，核糖体30S亚基改变，EH下降和PH下降，降低氨基甙活性•大环内脂类核糖体50S亚基改变，局部PH下降可降低活性•四环素类药物外流加快，细菌体内积蓄减少，核糖体30S亚基改变，产生灭活酶•氯霉素摄入减少，产生氯霉素乙酰转移酶•林可类核糖体50S亚基改变•万古霉素不易产生耐药性•喹诺酮类细胞外膜OMPF降低，摄入减少，膜传导通道改变胞内积蓄减少等

1.抗生素的诱导作用

2.抗生素的筛选作用抗生素在耐药性形成中的作用抗生素的诱导作用-内酰胺类抗生素

AmpC-内酰胺酶产量-内酰胺类抗生素

激活金葡菌mecR1产生PBP2a

对甲氧西林耐药四环素，氯霉素等