PKPD-在碳氰霉烯类中应用

PK/PD在合理使用

碳青霉烯类抗生素中的意义

中山大学附属第一医院儿科庄思齐来自W.H.O的警告

由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。PK/PD更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：抗菌药物的药代动力学

(pharmacokinetics,PK)抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响评价抗菌药物治疗作用的PK参数Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCTable1.Antimicrobialpharmacodynamicparameterspredictiveoftherapeuticoutcome

抗菌药物药效学参数，预测治疗结果Parameters

Cmax:MICAUC:MICT＞

MIC

参数Examples氨基糖苷类

阿奇霉素碳青霉烯类

喹诺酮类头孢菌素类利奈唑胺类大环内酯类

托霉素青霉素类

Organismkill

Concentration-Concentration-Time-dependent

杀菌模式

dependentdependent

浓度依赖型 浓度依赖型时间依赖型Therapeuticgoal

MaximizeexposureMaximizeexposureOptimize

治疗目标durationofexposure

抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖型

血药浓度高于MIC的时间%T>MIC浓度依赖型峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)9浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PDMooreetal.JInfectDis1987;155:93–99氨基糖苷类:

临床效果与Cmax/MIC

的关系Clinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992动物实验与临床资料显示

Cmax/MIC>10–12.5AUC0-24h/MIC>125

临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株浓度依赖性抗生素CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-217抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖型抗生素JChemother1997;9(Suppl3):38–44.Clin

MicrobiolInfect1998;4(Suppl2):S27–S41.PK

/PD

parameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）MICTimeaboveMICT-两次给药的间隙时间TimeaboveMICT-两次给药的间隙时间100%40–50%疗效最好%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC

30%增殖抑制

Bacterialstasis

50%最大杀菌效果

Maximalbactericidaleffect

100%防止耐药

Mutantprevention比较10000例，美罗培南0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠内细菌科、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯

T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-217‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：

T>MIC明显缩短MIC对时间依赖型抗生素的影响MIC对浓度依赖型抗生素的影响MIC升高：浓度依赖型抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明显降低如何将PK/PD应用于临床??252个社区获得性肺炎患者血清Cr<2.0mg/dL左旋氧氟沙星500mgAUCPK/PD－病人的个体差异PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布MEPMMICdistributionagainst绿脓杆菌

进行临床试验数据模拟PK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainst绿脓杆菌

MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:Byeachdosage什么是达标概率

（TargetAttainment，或TA%）即：治疗成功概率临床应用价值：结合体内药代动力学，比药敏结果更可信评价各药物给药方案，治疗成功率为经验性用药，合理选择抗生素，提供又一个参数碳青霉烯类药效学指标为：达到40％T>MICVd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClin

Pharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg・1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr

CrystalBall2000蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件获得%T＞MIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效TimeaboveMIC最大化的方法当T>MIC<40%时，可使用什么方法到达40％以上，即有效！Duration3“D”原则5、延长每次用药的持续时间Duration3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Dose1、PD优异的抗菌活性(MIC90值低的药物)2、PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Drug增加剂量可增加%T＞MIC效果费用比---不是首先推荐的方法

β-内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加A.增加给药剂量药时曲线示意图

（某种b－内酰胺类抗生素）1.0g0.5g某种致病菌MIC2mg/Lmg/L小时口服0.5g，Time>MIC=4.4h

给药tid,Time>MIC%=55%

给药bid,Time>MIC%=36.7%口服1.0g,Time>MIC=7.0h

给药tid,Time>MIC%=87.5%

给药bid,Time>MIC%=58.3%MEPM

:P.aeruginosa500mgq12h

vs

1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005月刊薬事2003.5vol.45№8

森田邦彦（慶応大）时间血中浓度MICTimeaboveMIC

疗效指标

血药峰值亚胺培南的血药峰值越高，其副作用(痉挛、恶心、呕吐等)也越大衡量β内酰胺类抗菌药物

疗效与安全性的PK/PD指标B.增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。MEPM:P.aeruginosa1000mgq12h

vs

500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosa500mgq12h

vs

1000mgq12hvs

500mgq8h

iv30minJpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.细菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大肠杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟肠杆菌1001001001009571粘质沙雷菌999999999757鲍氏不动杆菌838979883160铜绿假单胞菌939287874727MEPM=美罗培南；IPM=亚胺培南结果表明：TA30%、50%，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等TA100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。根据这一结果，为了使%T＞MIC最大化，并抑制耐药菌的出现，应该选择TA100%更高的美罗培南。

美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延长点滴时间或持续给药美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度

100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达到概率

%（TA%）达到T>MIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.经许可使用]获得美罗培南%T＞MIC达到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴(儿童20mg/kg）甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌,美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。2g,q8h,3h点滴%T>MICMDR洋葱伯克霍尔德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制健康志愿者血浆中美罗培南浓度－低剂量（1.5克/天）㇕500mgX3次/天■

250mg负荷量＋

62.5mg/h（24h）Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889给药方式改变药动学利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行高剂量/低剂量及间隔点滴/连续点滴的疗效评价㇕1000mgX3次/天■

500mg负荷量＋

125mg/h（24h）不同给药方案健康志愿者血浆中美罗培南浓度－高剂量（3克/天）Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889给药方式改变药动学利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行高剂量/低剂量及间隔点滴/连续点滴的疗效评价TABLE3.蒙地卡洛模型对高剂量/低剂量及间隔点滴/连续点滴的不同治疗模式对常见革兰阴性菌治疗的达标概率

Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889结论经验性抗菌治疗过程中，持续性点滴在临床实践中有非常好的临床价值试验中，使用美罗培南持续点滴的治疗效果明显优于对照组MattoesHM,etal.ClinTher.2004;26:1187~1198给药方案改变－药效学OptimizingAntimicrobialPharmacodynamics:DosageStrategiesforMeropenem美罗培南不同剂量给药方案的PD达标概率剂量滴注时间%T>MIC4g/ml40%T>MIC达到概率

%绿脓杆菌推荐应用0.5g,q8h30minN/A72.5中度感染,低MIC致病菌0.5g,q8h1.0g,q8h0.5g,q6h3h30min30min4345.843.987.982.5N/A重度感染,低－中度危险绿脓杆菌1.0g,q8h2.0g,q8h3h30minN/AN/A93.487.6-89.4重度感染,高度危险致病菌2.0g,q8h3h7388.8-96.7重度感染,高度危险致病菌,高MICsN/A=notavailable.低MIC致病菌包括：肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌和流感嗜血杆菌等高度危险致病菌包括绿脓杆菌和不动杆菌属LomaestroBM,etal.AAC.jan2005,p461～463给药方案改变－药效学PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulation模拟不同点滴时间的治疗达标概率达到概率（T>MIC40％）致病菌亚胺培南，0.5g,q6h(1-h滴注）美罗培南,0.5g,q8h(3-h