从指南评价氯沙坦心衰治疗地位

从指南评价氯沙坦在心衰治疗地位ARB类药物的适用人群不断扩大2型糖尿病糖尿病性微量白蛋白尿蛋白尿左室肥厚ACE诱发的咳嗽JHypertens2007;25:1105-87.ESC/ESH指南2007ESC/ESH指南代谢综合征糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿左室肥厚ACE诱发的咳嗽房颤心衰陈旧性心梗ARB强制适应证2010台湾高血压指南

一线治疗推荐噻嗪类利尿剂β受体阻滞剂ＡＣＥＩＡＲＢ钙拮抗剂高血压初始治疗/维持治疗一线治疗五大类推荐药物

指南推荐首选以A为基础的联合治疗除了心力衰竭患者或冠心病患者推荐应用β受体阻滞剂外，一般推荐的三药联合方案为Ａ＋Ｃ＋Ｄ。从病理生理学角度考虑，Ａ（ＡＣＥＩ或ＡＲＢ）＋Ｃ（钙拮抗剂）或Ｄ（噻嗪类利尿剂）的组合是联合治疗的首选。这参考了英国高血压协会提出的规则A+C或D是二药联合治疗

首选A+C或D是三联合治疗的

基础以A为基础对于合并靶器官损害的患者

指南推荐首选以A为基础的联合治疗

.以A为基础2010台湾心脏病学会高血压管理指南对于合并临床事件的患者

指南推荐首选以A为基础的联合治疗以A为基础5月15日正式发布2010版《中国高血压防治指南》常用降压药的适应证8适应证CCBACEIARBDβ-Blocker左心室肥厚＋＋＋±﹣肾功能不全±＋＋＋*﹣颈动脉增厚＋±±﹣﹣心绞痛＋++﹣＋心肌梗死后﹣#＋+＋**＋心力衰竭﹣＋＋＋＋慢性脑血管病＋＋＋＋±糖尿病±＋＋±﹣心房颤动预防﹣﹣＋﹣＋蛋白尿/微蛋白尿﹣＋＋﹣﹣老年人＋＋＋＋﹣血脂异常±＋＋--优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂+β阻滞剂ACEI+β阻滞剂D-CCB+ACEIα阻滞剂+β阻滞剂ARB+β阻滞剂ARB+噻嗪类利尿剂D-CCB+保钾利尿剂ACEI+ARBACEI+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂中枢作用药+β阻滞剂D-CCB+噻嗪类利尿剂D-CCB+β阻滞剂注：D-CCB：二氢吡啶类CCB；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂2010中国高血压指南

联合治疗方案推荐参考2011.5.15北京公布中国高血压防治指南2010年修订版ARB靶器官保护循证证据丰富高血压LIFE（氯沙坦）SCOPEVALUEOSCAR血管性疾病ONTARGETTRANSCENDCASE-JHIJ-CREATEJIKEIKYOTONAGOYA心梗OPTIMAAL(氯沙坦）VALIANT心衰ELITEII（氯沙坦）HEEAL（氯沙坦）Val-HeftCHARMI-PRESERVE糖尿病前期NAVIGATOR糖尿病肾病RENAAL（氯沙坦）IDNT房颤ACTIVE-ILIFE（氯沙坦）糖尿病ROADMAP

ARB的适用人群均新增了稳定性冠心病2005年2010年左室肥厚糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿ACEI引起的咳嗽

稳定性冠心病心力衰竭左室肥厚心房颤动预防ARBARB获得稳定性冠心病适用人群的基石：

循证医学证据ARB：冠心病(心梗后)ONTARGETJIKEIHeartVALIANTVal-HeFTCHARMLIFE（氯沙坦）OPTIMAAL（氯沙坦）ELITEII（氯沙坦）HEAAL（氯沙坦）循证证据的积累，使ARB得到更广泛的推荐

治疗慢性心力衰竭的ARB制剂、剂量药物*起始剂量推荐剂量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d缬沙坦20～40mg/d160mgbid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄贝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奥美沙坦10～20mg/d20～40mg/d*所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益

慢性心力衰竭诊断治疗指南中华心血管病杂志，2007；35（12）：1076-1095氯沙坦心衰研究回顾

ELITE1:EvaluationofLosartanintheElderlyStudy

氯沙坦老年人评估研究-1

目的和设计：目的评估科素亚治疗老年心衰患者的安全性和疗效是否优于ACEI设计前瞻性、多国家、多中心、双盲、随机、平行组、卡托普利对照研究主要终点耐受性评估（治疗期间血清肌酐持续升高≥26.5umol/L)次要终点死亡和心衰住院的复合终点患者722例ACEI初始NYHAII-IV级、EF≤0.40的65岁及以上的心衰患者研究时间48周治疗方案氯沙坦50mgqd

vs

卡托普利50mgtid（标准剂量为25mgtid）ELITE1：主要结果及意义主要结果：1所有原因死亡率降低46%（P=0.035）

2死亡或心衰住院的复合终点危险降低32%（P=0.075）

3两组的血清肌酐持续升高比例相似

4氯沙坦组因不良反应退出率明显低于卡托普利组（12.2%vs20.8%,P=0.002)。

意义：

氯沙坦老年心衰患者死亡率明显低于卡托普利组，且氯沙坦治疗的耐受性优于卡托普利。

ELITEII:TheLosartanHeartFailureSurvivalStudy氯沙坦心衰生存率研究-II目的和设计：目的进一步验证科素亚治疗老年心衰患者的生存率和耐受性是否优于ACEI设计前瞻性、多国家、多中心、双盲、随机、平行组、卡托普利对照研究主要终点所有原因死亡率次要终点猝死和复苏的心源性死亡的复合终点，耐受性患者3152例ACEI初始NYHAII-IV级、EF≤0.40的65岁及以上的心衰患者研究时间18个月治疗方案氯沙坦50mgqd

vs

卡托普利50mgtid（标准剂量为25mgtid）ELITEII：主要结果及意义主要结果：1氯沙坦组和卡托普利组的所有原因死亡率无统计学差异（11.7%vs104%，P=0.16）

2猝死和复苏的心源性死亡的复合终点无统计学差压（9.0%vs7.3%，P=0.08）

3氯沙坦组因不良反应退出率明显低于卡托普利组（9.7%vs14.7%,P＜0.001)。

意义：氯沙坦改善老年心衰患者的生存率与卡托普利相似，耐受性更好，是ACEI不耐受的患者的良好选择。ARBs

心衰临床研究Val-HeFTCHARM-AlternativeVALIANTELITE-2缬沙坦320mgPlaceboCandesartan32mgPlaceboCaptopril150mgLosartan50mgCaptopril150mgSurvivalEvent-freeSurvivalCVDeathorHFHospMortalityPfeffer

etal.NEJM2003PittBetal:Lancet2000Grangeretal:Lancet2003Cohnetal:NEJM2001Valsartan320mg0.31.00023mos42mos27mos36mos

HEAAL:HYPOTHESIS增加

ARB剂量与改善心衰终点相关

POPULATION:临床发现的心衰病人,低LVEF并且ACEI不耐受比较低剂量和高剂量氯沙坦治疗心衰和左室射血分数下降的ACEI不耐受的病人

发病率和死亡率的研究

HEAAL*Study

美国AHA年会最新公布2009-11-17MarvinA.Konstam,JamesD.Neaton,KennethDickstein,HelmutDrexler,MichelKomajda,FelipeA.Martinez,

GunterA.J.Riegger,

RonaldD.Smith,WilliamMalbecq,Soneil

Guptha,PhilipA.Poole-WilsonfortheHEAALinvestigators*HeartfailureEndpointevaluationwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartanLancet2009;374:1840–48

Belgium

-F.Charlier,P.H.Henry,J.Vanhaecke,W.VanMieghem

Brazil-G.Feitosa

Soares,S.Rassi

Chile-F.Lanas,A.I.PuelmaParedes

China

-N.S.Cai,J.Z.Chen,Y.Chen,W.H.Fan,J.Guo,D.Hu,D.Huang,J.Huang,Y.Ke,Y.Li,Y.Liao,G.Lu,H.Ma,L.Wang,M.Wei,S.Wu,X.Zheng,S.Zhou,Y.Zhang,W.Zhu,

Colombia

-M.Garcia,C.J.Jaramillo,M.A.Urina,S.Velez.

Croatia

-M.Padovan,D.Plavljanic,D.Pocanic,A.Smalcelj

Egypt-O.S.Awwad,M.A.Taher,A.M.Zaki,

France(Coordinating

Investigator:M.Komajda)–

J-PBassand,

N.Benazza,K.Bouchlaghem,A.Boudhane,Z.Chati,D.Coisne,F.DelahayeT.,Denolle,T.Drawin,J-J.Dujardin,F.Funck

,,P.Gibelin,L.Hittinger,E.,Khaldi,M.Komajda,J-M.Mallion,M.Martelet,J-N.Trochu

Germany-V.Adelberger,J.Adler,C.Albrecht,A.Al-Zoebi,M.Baar,G.Bohm,D.Boscher,H.Bouzo,A.Brattström,M.Deissner,R.Dichmann,K.Droese,M.Dursch,H-HEbert,E.Erdmann,H.M.Frick,J.Gadow,J.Gartner,M.Guha,H.Gunther,N.Hassler,G.Haustein,S.Heinemann,G-UHeinz,R.Henke,A.Himpel-Bonninghoff,H.HohenseeT.Horacek,N.Jahnke,P.Kindermann,C.Klein,H.Klepzig,I.Kordish,H-GKrezdorn,R.Lange,M.Leicht,S.Mobius-Winkler,M.Oelker,U.Overhoff,B.Pieske,N.Proskynitopolous,A.J.Rouwen,H.Sachs,T.Schafer,U.Schax,E.Schmidt,E.M.,Schmidt-Rauch,A.Schreckenberg,H.Y.Sohn,S.G.Spitzer,H.D.Stahl,C.Steffens,R.Stohring,A.Tammen,S.Troger,W.Turk,M.Unverdorben,J.Walter,M.Weissbrodt,G.Weppner,J.Wunderlich

Greece-I.Nanas,D.Kremastinos,S.Adamopoulos,A.Manolis,E.Adamopoulou

HongKong-C.M.Yu,H.F.TseItaly

-G.Ambrosio,A.Branzi,C.Brunelli,G.D'Angelo,L.Deicas,L.DiCioccio,R.Ferrari,Grieco,V.Grassi,V.Inserra,F.Purrello,G.Lembo,R.Pedrinelli,L.Tavazzi,B.Trimarco,P.Terrosu,M.Volpe,S.M.ZuccaroKorea-E-SJeon,J-JKimLebanon-A.Abchee,R.Kassab,A.RebeizMalaysia-D.S.P.Chew,,K.H.Sim,Z.YusofMexico

-M.Marquez,E.MeaneyMorocco-M.Benomar,J-E.Srairi,R.ELAkil,L.BoucharaNetherlands

-B.J.vandenBerg,P.H.vanderBurgh,P.A.R.DeMilliano,R.M.M.Gevers,E.J.A.M.Gobel,G.C.M.Linssen,J.A.Kragten,R.F.Veldkamp,D.J.vanVeldhuisen,L.J.vanWoerkens

Norway-E.Aaser,K.Dickstein,L.Gullestad,K.Hofsøy,T.Hole,J.E.Otterstad,A.Skogsholm,A.Westheim

Peru

-M.E.HornaNoriega,F.Medina,J.J.LemaOsores,L.SeguraPhilippines-M.T.Abola,A.M.Dans,D.Morales,E.Ramos,G.Rogelio,R.Sy.Poland-J.Adamus,L.Kubik,J.Bakun,Z.Gaciong,S.Kocon,A.Rynkiewicz,K.Sokolowski,D.WojciechowskiRussianFederation-G.P.Aroutiounov,V.Y.Mareyev,B.A.SidorenkoSingapore-B.W.K.Kwok.Slovenia

(CoordinatingInvestigator:I.Keber)-I.Keber,,N.RuzicMedvescek,F.SkrablMocnik.SouthAfrica-A.F.Doubell,E.Lloyd,J.D.Marx,D.P.NaidooSpain

-L.A.AlonsoPulpon,M.P.Anguita-Sanchez,F.ArnalichFernandez,V.Barrios-Alonso,J.R.BerrazuetaFernandez,V.Bertomeu-Martinez,E.DeTeresaGalvan,A.EspolitasSantos,I.Ferreira-Montero,A.delRioLigorit,E.Galve-Basilio,M.A.Gomez-Sanchez,J.R.Gonzalez-Juanatey,C.MartinLuengo,A.Melero-Pita,R.Munoz-Aguilera,V.RamosPoyedo,M.A.Rodriguez-Garcia,M.E.RoigMinguell,L.Sainz-Cusi,B.SevillaToral,A.SalvadorSanz,M.ValdesChavarri,V.ValleTudelaTaiwan-C-HChen,H-TChou,J-YC.Hou,C-PLiu,

D.WuTurkey-N.Caglar,S.Kes,N.Koylan,O.KozanUnitedKingdom-M.Brack,C.Brookes,D.Bruce,J.Davies,F.Dunn,D.P.Dutka,N.Gough,P.Groves,I.Haq,H.H.Kadr,P.J.Keeling,C.Kyle,G.W.Lloyd,R.J.MacFadyen,J.McLay,A.Mehrzad,D.L.Murdoch,M.Petrie,S.G.Ray,B.Saeed,S.Saltissi,R.Senior,I.B.Squire,C.Travill,J.Walsh,I.Wiles,J.Tilley,

I.Wilson,A.WijnbergHEAALInvestigators(30countries,255sites)入选标准和排除标准InclusionNYHAII-IVHeartFailureLVEF≤40%IntolerancetoACEIExclusionKnownintolerancetoARBsSystolicBP<90mmHgMyocarditis,pericarditis,orstenotic

valvulardiseaseMI,unstableangina,PTCA,orCABGwithinprior12wksCVAorTIAwithinprior12weeksKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

试验设计和样本量ScreenOpenTitrationFollow-up50mgqd+P2weeksRandomization50mgqd100mgqd50mgqd+P1week1week(1week)150mgqdLosartan12.5mg-25mgqdPrimaryendpoint:死亡或因心衰发生的住院1710patientswithprimaryendpointeventsprovided95%powerforHR=0.837forsuperioritywith2-sided=0.043150mggroup50mggroupKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

病人入组分布N=1913Analyzed889experiencedprimaryendpoint54primaryendpointstatusunknown;62vitalstatusunknownatclosingdate6excludedfordataquality1919Randomizedtolosartan50mg3846Randomized1927Randomizedtolosartan150mg6excludedfordataqualityN=1921Analyzed828experiencedprimaryendpoint41primaryendpointstatusunknown;48vitalstatusunknown

atclosingdateKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

基线数据Losartan150mg(N=1921)Losartan50mg(N=1913)平均年龄

(years)64.464.1男性比率(%male)69.770.7房颤

(%)27.928.0缺血性心脏病(%)63.664.6高血压(%)59.859.7糖尿病

(%)31.031.6NYHAClass(%II/III/IV)69/30/170/30/1Ejectionfraction,mean(%)31.631.6Serumcreatinine(mg/dL)1.21.1ARB(atscreening)(%)77.276.2Beta-blocker(%)72.371.9Diuretics(%)76.975.6AldosteroneAntagonists(%)37.9

38.4

KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

病人随访和剂量Losartan

150mgLosartan

50mg平均随访时间

(yrs)*4.74.7脱落率(%)28.327.3因不良事件脱落率(%)7.77.0平均剂量

(mg/day)**128.945.6*Followup=timefromrandomizationtostudyendorprimaryendpoint**IncludingtimeoffdrugKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

PrimaryEndpoint：

死亡或因心衰发生的住院%ofPatientswithFirstEventHR0.90(0.82,0.99)P=0.027Years

1422127711266441684149313441205711KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

初始和主要次级终点及组成Losartan

150mgLosartan50mgHazardRatio(95%CI)

P-valueNo.Rate*No.Rate*死亡或心衰住院828 11.1889 12.4

0.027死亡或心血管住院1037 15.61085