第七章IP信号转导

第七章IP3、DAG与信号转导1．掌握IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途径的基本过程；PLC水解膜上肌醇磷脂产生IP3和DAG；DAG激活PKC信号途径。2．熟悉IP3激活Ca2+信号途径。

【目的要求】一、IP3和DAG双信使途径

双信使途径介导许多重要的生物过程：如受精、感光、细胞增殖、分泌、神经活动、血小板聚集、平滑肌收缩等。偶联肌醇磷脂水解的受体有多种。

PI3K二、肌醇磷脂信号分子的产生与灭活

（一）肌醇磷脂的酶解作用

PI4KPIPK磷酸酶磷酸酶

PI3K参与三种肌醇磷脂相互间的转变PI3KPIPI(3)PPI4KPI(4)PPI3KPI(3,4)P2PI4KPI(4,5)P2PIPKPI3KPI(3,4,5)P3

PI3K参与三种肌醇磷脂相互间的转变

PLC肌醇磷脂的水解

PI3K（二）IP3的灭活

（三）DAG的降解

三、IP3/Ca2+和DAG/PKC信号传递途径双信使途径的基本过程：

胞外信号膜受体PLCPIP2IP3Ca2＋信号途径PKC信号途径DAG

（一）PLC水解膜上肌醇磷脂产生IP3和DAG

PLCPLCPLC三种PLC

RTK激活PLCγ

NRTK激活PLCγ

GPCR激活PLCβ

（二）IP3激活Ca2+

信号途径

膜电位、受体G蛋白、PKA胞浆Ca2+（1mol/L）膜钙通道IP3内质网钙通道PKC

TheCalcium-regulatedProtease胞内Ca2+增加产生的效应

胞内Ca2+增加产生的效应：细胞运动、肌肉收缩、神经轴浆流动、染色体移动、神经递质合成与释放、入胞与出胞过程、糖原分解与合成、环核苷酸的代谢调节、多种激素、药物和毒物的作用、营养物质的消化吸收、凝血和伤口愈合等。

IP3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域：

配体结合域调节/转导域通道域NC

IP3受体

影响IP3R钙通道活性的因素：

Ca2＋

促进开放：巯基试剂、ATP抑制开放：肝素、Mg2＋与H＋被PKA磷酸化后对IP3敏感性下降

1.钙库肌细胞－－肌质网系统(SR)非肌细胞－－内质网(ER)钙库具备：高浓度的钙高容量低亲和力的钙结合蛋白

ATP酶系统钙释放受体通道

（1）Ca2＋结合蛋白①EF手（EFhand）型蛋白：CaM、肌钙蛋白C、肌球蛋白轻链、视锥蛋白、钙视网膜蛋白等。

②Ca2＋/磷脂结合蛋白：是一种可结合磷脂的Ca2＋结合蛋白，与磷脂的结合可以使其Ca2＋亲和性和酶活性增加。如膜联蛋白族和C2区结构蛋白。

膜联蛋白族介导膜融合、促进细胞分泌、控制激素与递质释放、抑制PLA2与PKC的活性、参与细胞增殖与分化。

C2区结构蛋白

C2区名称源于cPKC的Ca2＋/磷脂结合域，含有C2区的蛋白称为C2蛋白。

PKC、PLA2、PLC、GAP、突触结合蛋白等都属于C2蛋白。它们具有Ca2＋依赖性转位，并可与细胞内活化的PKC受体（receptorsforactivatedPKC，RACK）结合。

③Ca2＋储存蛋白：包括肌集钙蛋白（calsequestrin，CSQ）、钙卫蛋白（calprotectin）、类肌集钙蛋白（calsequestrin-likeprotein，CLP）等，具有高Ca2＋结合容量和低Ca2＋亲和性。

（2）Ca2＋释放通道受体有Ryanodine受体（RyR）和IP3受体。

Ca2＋对于IP3受体和RyR受体具有双向作用。钙波：胞内钙库反复通过正反馈效应机制周期性地释放钙，Ca2＋升高以螺旋形式向全细胞扩散。

Ca2＋波

2.Ca2＋的信号传递依靠细胞内外的Ca2＋浓度差，有时间和空间两种传递形式：空间形式，亦称Ca2＋波；时间形式，称为Ca2＋振荡，是Ca2＋周期性瞬变，以频率编码外来刺激的信息。

3.Ca2＋平衡的维持

细胞内[Ca2＋]蛋白质表达异常、激活Ca2＋依赖性蛋白激酶蛋白质降解、活化核酸内切酶引起DNA分解不可逆的细胞损伤

PartialinteractionmapofPDGFreceptor-mediatedintracellularsignaling.

Brokenarrowssignifymultiplesteps.细胞内[Ca2＋]的调节

（1）质膜钙泵(Ca2＋-ATP酶)依赖ATP将胞内的Ca2＋排到胞外。主要受CaM、酸性磷脂和激酶介导的磷酸化所调控。

（2）Na＋/Ca2＋交换

Na＋/Ca2＋交换的能量来源于Na＋的电化学梯度与膜电位，主要受胞内外Ca2＋和Na＋的浓度以及ATP的支配。

cytosol

（3）胞内钙库Ca2＋-ATP酶有多种异构体，并具组织特异性，统称为内质网钙泵（SERCA）。能被PKA和CaMK活化。

内质网Ca2＋泵